米力農技術轉讓報告
【名 稱】米力農
本品化學名稱為： 2-甲基-6-氧-1，6-二氫-[3，4’雙吡啶]-5甲腈
分子式： C10H9N3O
分子量： 211.22
【注冊分類】原料+注射劑+凍干，化藥6+6
【專利與保護情況】
經查詢，本品不存在專利及行政保護方面的申報限制。
【規格】注射劑：5mL：5mg；100ml：20mg；粉針：5mg，10mg，20mg
【項目簡介】
米力農作為PDE III抑制劑，通過與PDE III的特定部位結合而抑制此酶，促使心肌細胞內環磷酸腺苷（cAMP）水解減慢，cAMP濃度提高，繼而激活蛋白激酶，使更多鈣通道開放 ，Ca2+進入心肌細胞內增多，產生正性肌力作用。血管平滑肌的PDE III受抑制后引起cAMP積聚，平滑肌細胞Ca2+外流增加，從而引起動、靜脈血管松弛擴張，降低心臟前、后負荷。本品可使充血性心力衰竭患者體循環血管阻力、肺循環血管阻力、肺動脈平均壓和肺毛細血管楔壓顯著降低，心輸出量，心臟指數和每搏指數增加，但不增加心肌耗氧量[1]。
正常人靜脈注射米力農12.5～75ug/kg的表觀分布容積為0.32L/kg，血漿平均消除半衰期為0.3小時，充血性心力衰竭患者靜脈注射12.5ug/kg～125ug/kg的表觀分布容積為0.3～0.42L/kg，血漿消除半衰期為2.3小時。本品生物利用度高（約90％），大部分以原形隨尿排泄。
米力農的半衰期（t1/2）較兒茶酚胺類藥物長，需先使用負荷量然后予維持量?？捎眠m量生理鹽水或葡萄糖液稀釋后，先按37.5ug/kg～50ug/kg緩慢靜脈注射10分鐘（注射過快，可能出現室性早搏），繼續以0.375ug～0.75ug/kg/min靜脈滴注，此后根據臨床效應調整用量。其主要的不良反應為少數病人可有低血壓、竇性心動過速、室性心律失常，血小板計數減少，肝功能異常，腎功能異常、及頭痛、頭暈、嘔吐等。
臨床試驗證明，輕度心力衰竭患者靜脈給予米力農12.5μg/kg，可使心排血量增加20％～30％，肺毛細血管楔壓下降20％～30％；雖然體循環血管阻力有一定程度下降，但不會發生低血壓[2]。中、重度心力衰竭患者，在劑量為75μg/kg時血流動力學以濃度相關方式改善。多國多中心試驗結果顯示，在嚴重充血性心衰患者中使用米力農可以增加心肌收縮力、提高每搏輸出量，同時降低左房左室舒張末內壓、平均動脈壓、中心靜脈壓和肺毛細血管楔壓。計算出的體循環阻力和肺循環阻力也減低。國內研究表明米力農治療難治性心衰時心功能≧II級占52.7％，總有效率達93.2％。用藥后，每搏輸出量、心輸出量、心搏指數明顯升高，總外周阻力、射血前期與左室射血期的比值均有所下降，未見明顯不良反應，米力農靜脈給藥有較強的糾正心衰的作用。另外，國外的一項研究比較了米力農與多巴酚丁胺的作用，結果多巴酚丁胺降低心室舒張期終末壓和體循環血管阻力的作用小于米力農；多巴酚丁胺比米力農更能增加冠脈血流，但同時也增加了心肌耗氧量，米力農則不會增加心肌耗氧量。
【適應癥】
適用于對洋地黃、利尿劑、血管擴張劑治療無效或效果欠佳的各種原因引起的急、慢性頑固性充血性心力衰竭。
【藥理及藥代】
本品是磷酸二酯酶抑制劑，為氨力農的同類藥物，作用機理與氨力農相同。口服和靜注均有效，兼有正性肌力作用和血管擴張作用。但其作用較氨力農強10～30倍。耐受性較好。本品正性肌力作用主要是通過抑制磷酸二酯酶，使心肌細胞內環磷酸腺苷（CAMP）濃度增高，細胞內鈣增加，心肌收縮力加強，心排血量增加。而與腎上腺素ß1受體或心肌細胞Na+、K+ -ATP酶無關。 其血管擴張作用可能是直接作用于小動脈或所致，從而可降低心臟前、后負荷，降低左心室充盈壓，改善左室功能，增加心臟指數，但對平均動脈壓和心率無明顯影響。米力農的心血管效應與劑量有關，小劑量時主要表現為正性肌力作用，當劑量加大，逐漸達到穩態的最大正性肌力效應時，其擴張血管作用也可隨劑量的增加而逐漸加強。本品對伴有傳導阻滯的患者較安全。本品口服時不良反應較重，不宜長期應用。
靜脈給藥5～15分鐘起生效，清除半衰期為2～3小時。蛋白結合率70%。
【藥審中心申報情況】
目前，只有一家于2002年獲得生產文號。
【市場前景】
米力農最早由美國Sterling公司研制開發成功，1987年首次在美國上市。目前，在美國等多國，靜脈注射米力農已被廣泛用于改善心力衰竭病人的心臟功能。其中，法國賽諾菲-圣德拉堡公司2000年米力農銷售額達1.8億歐元。在我國，米力農的臨床應用也日益增多，主要是用于治療充血性心力衰竭、肺動脈高壓、心臟術后低心排綜合癥及心肌病。
由于米力農口服制劑治療充血性心力衰竭對長期生存率不利，已被淘汰，目前臨床主要依靠靜脈給藥，國內米力農注射液的主要生產廠家有山東魯南制藥廠、西南合成制藥廠，規格5mL：5mg，市場售價為270元/2支，我公司研制的原料藥成本為3000元/kg，2支的原料藥價格為0.15元，因此利潤空間很大，故研制開發米力農注射液有良好的市場前景。
【研究進展】本項目現已完成中式工藝的放大生產。