產(chǎn)品名稱：
新藥批件轉(zhuǎn)讓（在北京，共三種新藥）
產(chǎn)品類別：未知類型
信息內(nèi)容：第一種新藥：替米沙坦原料、片劑、膠囊及復(fù)方
本品系德國Boehringer Ingelheim公司開發(fā)，1999年2月首次在美國上市，2000年2月在英國上市。劑型為片劑、膠囊和復(fù)方。
本品屬于選擇性血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。
一、一般介紹
治療高血壓藥物分六大類：以往以血管緊張素轉(zhuǎn)化酸抑制劑（ACEI）和鈣拮抗劑二大類占領(lǐng)大部分市場(chǎng)，血管緊張素Ⅱ（AII）受體拮抗劑作為一類新型降壓藥近年來受到普遍關(guān)注，世界衛(wèi)生組織在《99高血壓指南》中已將其列入治療高血壓的六大類藥物之一，發(fā)現(xiàn)它還有治療心力衰竭，保護(hù)腎功能等方面的作用，被視為臨床使用價(jià)值很高的一線藥物。 AII受體拮抗劑有以下的特點(diǎn)：（1）高親脂性，在各種組織它對(duì)特異性AII結(jié)合部位具有高度親和性；（2）高選擇性，對(duì)拮抗AT1高選擇性，較AT2高3000倍；（3）高特異性，它對(duì)其它受體無親和力；（4）無激動(dòng)性活性，對(duì)離體血管平滑肌標(biāo)本無任何血管活性；（5）無ACEI的作用，不影響AI向AII轉(zhuǎn)化，也不加強(qiáng)緩激肽的減壓效能。緩激肽被認(rèn)為與ACEI引起的多種不良反應(yīng)有關(guān)，包括咳嗽，血管神經(jīng)性水腫和低血壓等。而AII受體拮抗劑沒有上述作用，所以當(dāng)患者因服用ACEI而出現(xiàn)咳嗽和血管神經(jīng)性水腫時(shí)，AII受體拮抗劑是理想的替代品。AII受體拮抗劑主要是沙坦類，目前國內(nèi)上市的品種有氯沙坦和纈沙坦和近期上市的厄貝沙坦本品降壓效果明顯大于第一代的沙坦類藥物氯沙坦，從體內(nèi)試驗(yàn)來看，本品與大鼠肺組織AT1受體結(jié)合，其抑制常數(shù)較氯沙坦強(qiáng)6倍本品的生物利用度（50%）明顯高于氯沙坦和纈沙坦（30%），因此劑量也小于后者，故毒副作用也小。從"最新醫(yī)藥動(dòng)態(tài)"網(wǎng)上對(duì)其藥效學(xué)、動(dòng)物試驗(yàn)及臨床研究等總結(jié)認(rèn)為，替米沙坦是一長效、高效、低毒的新型AT拮抗劑，適用于對(duì)其它降壓不能耐受或過敏的各種高血壓患者。
二、市場(chǎng)
80年代以來，心血管疾病正成為人類的頭號(hào)疾病，藥品銷售額在世界范圍內(nèi)一直遙居榜首，而高血壓病及由其引起的一系列心血管疾病是主要的根據(jù)，由于降壓藥市場(chǎng)潛力巨大，開發(fā)、研制各種新型降壓藥已成為國內(nèi)外許多機(jī)構(gòu)的主要課題，血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑，作用類似ACEI，但不良反應(yīng)比其小，雖然1997年美國市場(chǎng)銷售額為2．99億美元，但據(jù)專家估計(jì)，到2000年世界市場(chǎng)銷售量可達(dá)20億美元
三、目前進(jìn)度
已取得臨床批件
四、合作方式
臨床批件和新藥證書轉(zhuǎn)讓均可。
第二種新藥：消旋卡多曲片劑、膠囊
（2002年1月上報(bào)SDA，國內(nèi)首家，但非獨(dú)家）
一、新藥名稱及結(jié)構(gòu)
通用名：消旋卡多曲
英文通用名（INN）：Racecodotril
化學(xué)名：N-[(R,S)-3-乙酰巰基－2－芐基丙酰基）]甘氨酸芐酯
英文化學(xué)名：N-[(RS)-3 acetylmercapto-2-benzylpropanoyl] glycine,benzyl ester
化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
分子式：C21H23NO4 S 分子量：385.48
類別：化學(xué)藥品 四類
適應(yīng)癥：成人及兒童急性腹瀉
劑型：片劑、膠囊
劑量：100mg/片，100mg/膠囊 30mg/片
命名依據(jù)：本品的正式名稱消旋卡多曲是參考其國際非專利名Racecodotril音、意結(jié)合而得，本品化學(xué)名是參照美國化學(xué)文摘（CA）所采用的名稱制定。
二、選題的目的與依據(jù)
腹瀉是指糞便液體成分（或）大便次數(shù)增加，是胃腸道最常見的癥狀之一。腹瀉是危害全人類健康的普遍而嚴(yán)峻的問題，它的發(fā)病率和死亡率很高。據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道：全世界每年至少有10億人感染腹瀉，每一小時(shí)就有10萬人發(fā)作，每天有超過1萬人因腹瀉而死亡，即每10秒鐘就有一人死亡。[1、2] 目前臨床上治療腹瀉口服制劑主要有口服補(bǔ)液溶液和抗蠕動(dòng)藥物。使用口服補(bǔ)液溶液補(bǔ)充水、電解質(zhì)的消耗是當(dāng)今抗腹瀉治療的主要手段，但它們?cè)鰪?qiáng)吸收而不抑制分泌，起效也并不快。抗蠕動(dòng)類藥物是鴉片類衍生物，通過減慢腸道轉(zhuǎn)運(yùn)起作用。主要藥物有磷酸可待因、氰苯哌酯和洛哌丁胺。但它們改變腸運(yùn)動(dòng)而不降低過度分泌，能引起便秘，有中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，有依賴性（洛哌丁胺除外）。副作用包括腹部痙攣、胃腸脹氣、便秘、惡心、嘔吐、乏力、眩暈、口干、皮膚反應(yīng)。此類藥物以洛哌丁胺最為常用，但它最明顯的副作用是可能引起便秘，且不適合用于應(yīng)避免蠕動(dòng)抑制的情況如：腸梗阻和便秘、脫水兒童的腹脹及急性潰瘍性結(jié)腸炎等。 消旋卡多曲是一種新的作用機(jī)制的抗腹瀉藥，幾乎沒有以往抗腹瀉藥物普遍存在的副作用，而治療效果與臨床常規(guī)用藥洛派丁胺相當(dāng)。它是一種腦啡肽酶的抑制劑，具有較高的特異性抗分泌作用。它通過抑制腦啡肽酶活性，進(jìn)而抑制水和電解質(zhì)過度分泌來發(fā)揮其抗腹瀉作用。它的特點(diǎn)是：高效、作用迅速、治療指數(shù)高，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、內(nèi)分泌系統(tǒng)無明顯作用，不引起便秘。因此本品有很大的市場(chǎng)競爭力，預(yù)計(jì)它的上市將逐步占領(lǐng)抗腹瀉藥的大部分市場(chǎng)。
三、國外研究概況
消旋卡多曲是由法國的Bioproject公司開發(fā)創(chuàng)制，于1993年首先在法國以商品名Tiorfan上市，并在1997年在國際市場(chǎng)上上市，用于治療成人急性腹瀉。2001年兒童腹瀉適應(yīng)癥批準(zhǔn)上市。該品在北美、歐洲和日本之外的所有權(quán)已由Bioproject 公司轉(zhuǎn)讓給SB（史克必成）公司，并于1999年在菲律賓以Hidrasec的商品名上市。 有關(guān)消旋卡多曲的藥理、毒理、藥代動(dòng)力學(xué)和臨床研究文獻(xiàn)已有報(bào)道，現(xiàn)將有關(guān)內(nèi)容簡要總結(jié)如下：
3． 1 藥理
藥效學(xué)研究：[3][4]
1．易于吸收 消旋卡多曲是一個(gè)前體藥物，由于其親脂性，很容易從胃腸內(nèi)吸收。
2．起效迅速 消旋卡多曲被胃腸道內(nèi)的組織脂酶代謝為它的活性成分，這種活性代謝物為腦啡肽酶的有效抑制劑，能保護(hù)內(nèi)源性腦啡肽免受破壞，因而延長了生理抗分泌作用的效應(yīng)，這就使腹瀉時(shí)水、電解質(zhì)的過度分泌得到快速控制。
3．安全 口服給藥后，本品的腦啡肽酶的抑制作用純粹是外周的，它不影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)腦啡肽酶的活性，不產(chǎn)生成癮性，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)無興奮或鎮(zhèn)痛作用。
藥代動(dòng)力學(xué)研究：[5] 消旋卡多曲口服后被迅速吸收，首先在胃腸道內(nèi)分布，不通過血腦屏障，并迅速分解為其活性代謝物Thiorphan：（R，S）－N－（1－氧代－2－巰甲基－3－苯丙基甘氨酸），然后轉(zhuǎn)化為非活性代謝物，通過腎臟、糞便和肺排除。給藥100mg后，抑制血清腦啡肽酶的活性在30分鐘內(nèi)出現(xiàn)，生物活性約在給藥1小時(shí)后達(dá)高峰，生物半衰期約為1小時(shí)，抗血清腦啡肽酶活性可持續(xù)8小時(shí)。 消旋卡多曲的活性代謝物約有90％與血漿蛋白結(jié)合，主要為白蛋白（約為70％），但并不能置換高蛋白結(jié)合率的藥物。24小時(shí)時(shí)92％的藥物從尿液和糞便中消除，無體內(nèi)蓄積或快速免疫。藥動(dòng)參數(shù)表明：每次劑量為100mg，一日三次。
3．2 毒理學(xué)研究
小鼠、大鼠、狗和猴子的長期毒性研究顯示消旋卡多曲有較高的治療指數(shù)。
給予猴子人體治療量30倍的劑量無毒性反應(yīng)。小鼠給予人體治療量200倍的劑量亦無毒性反應(yīng)發(fā)生。
在小鼠體內(nèi)，大劑量給消旋卡多曲，無免疫系統(tǒng)反應(yīng)。
對(duì)致突變研究，對(duì)生育繁殖力研究和致畸研究均未發(fā)現(xiàn)毒性反應(yīng)。
3．3 臨床療效[4]
在193位急性腹瀉的成年病人中，服用消旋卡多曲的病人與服用安慰劑的病人相比較，消旋卡多曲顯著減少腹瀉發(fā)生率約為30%，腹瀉平均持續(xù)時(shí)間也顯著減少1天（P=0.0001，消旋卡多曲為3.4天，安慰劑為4.4天）。服用消旋卡多曲的病人，顯著減少腹瀉伴隨癥狀（如：肛門灼燒感、腹痛、惡心、食欲減退）。
對(duì)147位成年急性腹瀉病人研究表明：消旋卡多曲（每次100mg，一日3次）與洛哌丁胺（每次2mg，一日3次）療效相似。兩組到痊愈為止平均排泄次數(shù)（分別為3.5，2.9）和腹瀉持續(xù)時(shí)間（分別為14.9小時(shí)，13.7小時(shí)）相似。 在69位成人急性腹瀉初期，消旋卡多曲與洛哌丁胺療效相似。病人隨機(jī)分組，第1天服用消旋卡多曲（100mg/膠囊）或洛哌丁胺（1.33mg/膠囊）2位，12小時(shí)后再服2位，然后每天3次，每次服1位，直到痊愈或連續(xù)服7天。兩組在服藥2天后腹瀉消失。按照醫(yī)師評(píng)估，消旋卡多曲和洛哌丁胺同樣有效。 消旋卡多曲對(duì)兒童急性腹瀉及HIV感染病人的慢性腹瀉也有顯著療效。
3．4 不良反應(yīng)[4]
在對(duì)69位急性腹瀉成人進(jìn)行的隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，消旋卡多曲較洛哌丁胺易耐受。特別是在腹瀉消退后便秘的發(fā)生率上，消旋卡多曲較洛哌丁胺少（消旋卡多曲為8.1%，洛哌丁胺為31.3%，P〈0.02）。與洛哌丁胺比較，消旋卡多曲也顯著減少腹脹平均持續(xù)時(shí)間（P〈0.05）以及腹瀉持續(xù)1天以上的受試病人減少46%（P〈0.05）。 在治療兒童急性腹瀉時(shí)，消旋卡多曲有較好耐受性。在對(duì)9位兒童進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中，消旋卡多曲引起的便秘的發(fā)生率較洛哌丁胺少（前者為37%，后者為58%，P=0.03）。 消旋卡多曲在臨床試驗(yàn)中主要的副作用是倦睡，但與安慰劑組對(duì)照，副作用是輕微而不常見的。沒有觀察到藥物間相互作用。
四、服藥方法和劑量
成人：適用于15歲以上的成人，劑量為100mg一次，每日三次，每日劑量不得超過400mg，一次療程不應(yīng)超過7天。發(fā)生或可能發(fā)生脫水的病人應(yīng)與口服補(bǔ)液聯(lián)合使用。一般為膠囊劑，規(guī)格為100mg。
兒童：劑量為30mg一次，每日三次。
五、市場(chǎng)前景
目前腹瀉的治療藥物主要有口服補(bǔ)液及以洛哌丁胺為代表的抗蠕動(dòng)藥。消旋卡多曲的使用開辟了抗腹瀉藥的新領(lǐng)域。作為應(yīng)用于腹瀉的第一個(gè)腦啡肽酶抑制劑，消旋卡多曲具有高效、作用迅速、治療指數(shù)高，其療效與目前市售最好的止瀉藥相同而很少有令人厭煩的不良反應(yīng)，且不引起便秘，所以是迄今為止最理想的抗腹瀉藥，市場(chǎng)潛力非常巨大。
本品合成工藝比較簡單，成本較低。所用原料、試劑均可在國內(nèi)購得。由于腹瀉臨床發(fā)病率很高（世界范圍內(nèi)平均每1小時(shí)有10萬人發(fā)病，每天有超過1萬人因腹瀉而死亡），因此本品的臨床需求量很大，經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益十分可觀。
六、專利和行政保護(hù)情況
消旋卡多曲由法國Bioproject公司開發(fā)，化合物及用途最早專利號(hào)為EP38758，專利授權(quán)日為1980年4月17日。本品未在我國申請(qǐng)專利，根