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加替沙星原料藥及其氯化鈉注射液-大輸液技術轉讓！
產品類別：未知類型
信息內容：加替沙星原料藥及其氯化鈉注射液-大輸液技術轉讓！yaoyanzhongxin@tom.com
加替沙星(Gatifloxacin)是一種含甲氧基的新型氟喹諾酮類抗菌藥物，于1999年12月批準上市。該藥物具有優良的藥代動力學和藥效學特征，抗菌譜廣、副作用小、不易產生耐藥，是一種有前途的新藥。用于獲得性肺炎、慢性支氣管炎的急性細菌感染、急性上頜竇炎、泌尿道感染及淋病的治療。本文綜述了加替沙星的研究進展。
1.化學結構
加替沙星是化學合成的抗菌藥物，其化學名稱為:1-環丙基-6-氟-7 -(3-甲基哌嗪-1-基)-8-甲氧基-1,4-二氫-4-氧-喹啉-3-羧酸分子式C19H22FN3O4 1.5 H2O。
與其它氟喹諾酮藥物相比，加替沙星在結構上有以下幾個特點：1.喹諾酮母環8位上帶有甲氧基，這一基團顯著消弱了光毒性；同時還加強了對細菌DNA消旋酶和拓撲異構酶IV的抑制作用，有助于減少耐藥。2.研究發現N1位上的氟溴柳胺基可能與肝毒性及血毒性有關，而在加替沙星的結構中，這一基團為環丙基所取代，從而避免了肝毒性及血毒性，同時還增強了其抗G-菌活性，增加了某些抗G+菌作用。3.7位帶有烴基取代的哌嗪基，這一基團有助于加強藥物對G+菌的作用，延長半衰期，增加藥物溶解度，減少結晶尿的形成。
2.抗菌作用機制
氟喹諾酮是DNA消旋酶和拓撲異構酶IV抑制劑。DNA消旋酶和拓撲異構酶IV是DNA復制所必需的酶，DNA消旋酶是大腸桿菌中氟喹諾酮的主要靶點，DNA消旋酶由兩個亞單位組成，分別由gyrA和gyrB編碼；拓撲異構酶IV是G+菌中氟喹諾酮的作用靶點，4個亞單位構成，分別由parC 和parE 編碼。
在正常情況下，細菌DNA消旋酶和拓撲異構酶IV可短暫打斷DNA主鏈，通過這個裂隙傳遞一個雙鏈DNA。在氟喹諾酮存在的情況下，氟喹諾酮可與酶及DNA結合形成藥物－酶－DNA復合體，從而使DNA保持斷裂，最后導致細胞死亡。
3.抗菌譜
加替沙星抗菌譜較廣，其抗菌譜含蓋G+菌、G-菌、厭氧菌及需氧菌。
1).G+需氧細菌
加替沙星對G+需氧細菌抗菌活性與其它氟喹諾酮相似或更強。在一項研究中發現，加替沙星對G+需氧細菌（包括：葡萄球菌、鏈球菌、腸球菌素等）的總體抗菌活性強于左氟沙星和環丙沙星。
加替沙星對甲氧西林敏感性金葡菌(MSSA)敏感，對部分耐甲氧西林金葡菌(MRSA)也敏感，其對MSSA和MRSA的抗菌活性，略強于左氟沙星，約為氧氟沙星和環丙沙星的2－4倍。加替沙星對表皮葡萄球菌的作用近似左氟沙星，對環丙沙星敏感性下降的表皮葡萄球菌的抗菌活性2倍于左氟沙星。
多數鏈球菌對加替沙星敏感，其MIC90通常小于 0.5 mg/L，加替沙星對敏感鏈球菌的作用類似于左氟沙星,強于環丙沙星。對環丙沙星敏感性下降的菌株，加替沙星仍有良好的抗菌作用，是左氟沙星作用的2－4倍。對青霉素、紅霉素、四環素和/或甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲異惡唑耐藥的菌株, 97%可被小于0.25 mg/L的加替沙星抑制。
加替沙星通常對肺炎球菌有很高的敏感性，其抗菌活性約為環丙沙星的8－16倍，是左氟沙星的4倍。對青霉素敏感或耐藥的菌株對加替沙星的敏感性相似。
腸球菌對加替沙星中度敏感，并且變異很大。加替沙星對許多糞腸球菌菌株的MIC90為0.5-4.0 mg/L，對屎腸球菌隔離群的MIC90 為1.0-8.0 mg/L，萬古霉素耐藥的腸球菌(VanA、 VanB型)對加替沙星的敏感性下降，其MIC90為0.5-64 mg/L，VanC 型萬古霉素耐藥的鶉雞腸球菌、鉆黃腸球菌對替沙星仍然敏感，MIC為0.5-1.0 mg/L。研究顯示真正對加替沙星敏感的糞腸球菌及屎腸球菌分別只占16％和10％。
單核細胞增多性李斯特桿菌常對加替沙星高度敏感，MIC90 為 0.25-1.0 mg/L，與其它氟喹諾酮相似；加替沙星體外對結核分支桿菌有良好的抗菌活性，MIC90 為0.25-0.39 mg/L。
2).G-需氧菌
加替沙星對多數腸桿菌有良好的抗菌活性， MIC90通常小于0.25 mg/L，在一項研究中，90％腸桿菌可被0.5 mg/L的加替沙星所抑制。加替沙星對克雷白菌屬、腸桿菌屬、變形菌屬、檸檬酸桿菌屬、摩氏摩根菌、沙雷菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、彎曲桿菌屬及其它G-菌的抗菌作用與左氟沙星及環丙沙星相近。加替沙星常常對耐ß-內酰胺類抗菌素的細菌仍然敏感，但其抗菌活性通常較對ß-內酰胺類抗菌素敏感的細菌低，對頭孢他啶敏感或拮抗的大腸桿菌，加替沙星的MIC90分別為0.016 和 4.0 mg/L。對雷氏普羅威登斯菌的作用不穩定，MIC90 約為0.5-6.25 mg/L。
流感桿菌和粘膜炎莫拉菌對加替沙星高度敏感，MIC90 為0.008-0.06 mg/L。淋球菌對加替沙星也高度敏感，MIC90 為0.004-0.008mg/L。
加替沙星對綠膿桿菌的抗菌活性較差，較環丙沙星為弱，MIC90常為4.0-32.0 mg/L。有趣的是，研究顯示，加替沙星對綠膿桿菌以外的假單胞菌的活性卻顯著強于環丙沙星。加替沙星對不動桿菌屬的抗菌活性變異較大，其MIC90 介于0.03-16.0 mg/L之間。
3).厭氧菌及其它細菌
加替沙星在體外對厭氧細菌中度敏感，對脆弱擬桿菌的活性變異較大，MIC90為0.25-32.0 mg/L。加替沙星對梭狀芽胞桿菌屬有良好的敏感性，MIC90為0.25-1.0 mg/L，對消化球菌也有類似的敏感性。總的來說，加替沙星對厭氧菌的抗菌活性要強于環丙沙星和左氟沙星。
加替沙星對非典型微生物有良好的活性，其對肺炎支原體的MIC90為0.06-0.13 mg/L，在體外對肺炎軍團菌高度敏感，MIC90 為0.016-0.38 mg/L，對肺炎衣原體、解脲支原體及沙眼衣原體也有良好的抗菌活性。
4).協同作用和抗生素后效應
有關加替沙星與其它抗感染藥物聯合使用的文章不多，有一項試驗比較了加替沙星與10種其它抗感染藥物合用對金黃色葡萄球菌及大腸桿菌的作用，這些抗感染藥物包括：大環內酯類、氨基糖甙、糖肽、利福平、 ß-內酰胺和氯霉素,未發現有協同作用或拮抗作用。
加替沙星對肺炎雙球菌、MSSA、 MRSA等具有抗生素后效應, 抗生素后效應持續時間不同，糞桿菌及肺炎雙球菌暴露于10倍MIC的加替沙星，其抗生素后效應持續0.5-4.0小時。
4.耐藥機制
氟喹諾酮用于臨床后，耐藥性的出現是個大問題。氟喹諾酮的耐藥機制有兩種，一種與DNA消旋酶及拓撲異構酶IV的改變有關，另一種與細菌體內藥物聚集減少有關。 盡管有質粒介導耐藥性的報告，但這一機制少見。
1)．DNA消旋酶及拓撲異構酶IV的改變
DNA消旋酶和拓撲異構酶IV是氟喹諾酮的作用靶點，當這兩個酶與DNA鏈結合時，藥物與之形成藥－酶－DNA復合體而產生致死的效應。細菌特定的基因突變可阻止這一復合物的形成,早期的研究發現了編碼DNA 消旋酶基因(gyrA, gyrB)的突變，最近又發現了編碼拓撲異構酶IV的基因（parC 和 parE）的突變現象。耐藥性是逐步形成的, 第一步突變在某些細菌(G-菌)中往往發生于gyrA ，在另一些細菌(金葡菌、肺炎球菌及腸球菌)中往往發生于parC。第一步突變常常只引起低水平的耐藥(MIC升高< 4-倍), 第二步突變的結果可引起高水平耐藥，達到具有臨床意義的耐藥。
這種逐步耐藥的現象對加替沙星很重要，由于發生第二步突變后才出現明顯的耐藥，因此，未接觸氟喹諾酮類藥物的野生型細菌株對加替沙星耐藥的可能性很小；同時，由于加替沙星對發生第一步突變的細菌的抗菌活性反而增強，因而其耐藥菌株出現少。
2).外流機制
外流介導對喹諾酮耐藥的證據源于對norA 基因過度表達的金葡菌特征的分析，其norA 基因過度表達的產物與外流有關。在有些菌株如綠濃桿菌中，存在至少兩套流出系統，分別介導對四環素、氯霉素及氟喹諾酮的耐藥性，其外流相關蛋白各不相同。有關外流介導加替沙星耐藥的資料較少，其機制可能與其它氟喹諾酮類似。
3).喹諾酮聚集減少
許多基因突變可引起氟喹諾酮藥物的胞內濃度降低，而引起一定程度的耐藥，但幾乎所有的突變都涉及OmpF表達的減少, OmpF是一種可使親水性的氟喹諾酮進入細菌周質腔的非特異性的孔蛋白。在大腸桿菌、金葡菌及綠濃桿菌中，均發現有膜通透性的改變引起對氟喹諾酮耐藥的現象，但其在引起對加替沙星耐藥中的地位，目前尚不明確。
5.藥代動力學
加替沙星口服吸收完全而迅速，絕對生物利用度約為96%,并且與劑量大小無關，200-800 mg用量時達到最大血漿藥物濃度的時間（Tmax）為0.75-2.0 小時，并且不受飲食的影響；由于加替沙星口服吸收迅速，且其濃度－時間圖曲線下面積(AUC)與60分鐘緩慢注射相近，因此胃腸功能正常時，口服和靜脈注射可以互換。
加替沙星的平均分布體積(Vd)大，在健康人為1.45-2.01 L/kg，Vd 大與該藥物組織分布廣泛一致；加替沙星的血漿蛋白結合率為20％，并且與藥物濃度無關。
加替沙星分布廣泛，不同組織和體液中的濃度同于或高于血漿濃度，常常高出常見病原菌MIC90的數倍；但其進入人類腦脊液的能力有限，腦脊液中加替沙星的濃度約為同期血漿濃度的36％(范圍是 21-45%)，故在治療中樞神經系統感染中的地位尚不明了；加替沙星進入母乳及胎盤能力的研究較少。
加替沙星在體外容易穿透吞噬細胞,這種在吞噬細胞內聚集的特點(在巨噬細胞和中性粒細胞細胞內、外濃度比是5－7)可增加其對細胞內病原菌的殺滅作用。
加替沙星的平均血漿終末半衰期約8小時（范圍在7－14小時），400mg口服或靜注清除率(ClS)及AUC分別為10.7-12.5 L/小時和28.8-37.4 mg·hr/L。
加替沙星主要以原型形式經尿路排出，約占82-88%,約6％經糞便排出。在動物體內可生成4種代謝產物: 一種為葡萄糖醛酸甙結合物(M1) 、三種為較小的脫烴代謝物 (M2, M3, M4)，目前M2和M3可在人體分離出來，加替沙星口服后72小時內以代謝產物的形式經尿排出體外的藥物小于1%。
加替沙星的清除率(ClR)約為肌苷清除率的2倍，說明存在腎小管分泌,研究顯示這種分泌是主動的，由載體介導。口服單劑加替沙星400mg ,其尿中的平均峰濃度為675 mg/L, 遠遠超過泌尿系統常見病原菌的MI