反義藥物是一種具有高度選擇性（專一性）的特殊核苷酸類物質，若按其化學屬性應歸屬于寡核苷酸類物質。由于它只同人體內對應的mRNA結合，不會影響人體其他組織，故是一種非常安全的藥物。 迄今為止，醫學界所了解的疑難雜癥絕大多數與體內某些基因的病變有關，包括腫瘤、風濕性關節炎、重癥肌無力、多發性硬化癥、牛皮癬、糖尿病、視網膜黃斑退化癥、克羅恩氏癥（慢性結腸炎）、非典型性肺炎（SARS）、血管炎以及艾滋病引起的并發癥（如巨細胞病毒視網膜炎）等，而反義藥物能在第一時間內制止能產生致病蛋白質的基因，如果可開發出針對上述病變基因的反義藥物，就能從源頭上遏制致病蛋白質從而治療疾病。 美德相關研究成果頻出 在經歷了長達20多年的研究以后，國外的反義藥物開發業現已進入了蓬勃發展階段。據了解，以美國和德國為主的西方發達國家所開發并已進入臨床試驗階段的反義藥物新藥約有38種之多，處在實驗室研究階段的反義藥物更多達上百種。 1998年8月27日，美國食品藥品管理局（FDA）正式批準了由ISIS公司開發的全球第一個反義藥物“Vitravene”在美國上市。該藥主治艾滋病患者中十分常見的巨細胞病毒視網膜炎。Vitravene為注射劑，患者每月只需注射一次藥物（利用專用針頭直接注射進眼球內），有效率高達80%~90%。緊隨ISIS公司之后，美國Eyetech制藥公司于2001年上市了第二個眼科用反義藥物Macugen。此藥主要用于治療老年人中十分常見的視網膜黃斑退化癥。迄今為止，尚無藥物能治愈上述兩種眼病，因而這兩個專治棘手眼病的新型反義藥物的上市，極大地激發了西方制藥廠商開發反義藥物的熱情。 2003年又有一個“重磅炸彈”級的反義藥物Fuzeon在美國上市。此藥是新一代抗艾滋病病毒（HIV）新藥，屬于病毒的融合阻止劑類藥物，能“鎖定”HIV基因，使其無法發揮“融合”功能并在人類T淋巴細胞內復制，并最終消亡。Fuzeon的發明在迄今所開發的艾滋病治療藥中堪稱為“里程碑”，開創了艾滋病的全新治療思路。 2003年以后，美國FDA又先后批準了幾種反義藥物新藥上市，其中包括：專治發病率較高的慢性淋巴細胞白血病的Genasense、專治多發性硬化癥的藥物Tysabri。與此同時，英國和以色列兩國共同開發出一種專治重癥肌無力的新型反義藥物EN－101（Monasen）。鑒于重癥肌無力在美國也是一種發病人數相對較多的罕見病，故美國FDA本著特事特辦的態度于2003年11月24日正式批準英、以兩國共同研制的EN－101（Monasen）獲得美國“罕見病用藥新藥”證書，準予在美國銷售。據介紹，EN－101是一種直接針對產生乙酰膽堿酶的mRNA的反義類藥物，而乙酰膽堿酶的過量分泌是引起重癥肌無力的直接原因。 2006年6月9日，美國FDA又批準了一種新型反義藥物在美國上市——ISIS－301012（RASONS）。它是一種專門治療家族性（遺傳性）哮喘的新藥，可從源頭上遏制哮喘的發生，降低急性哮喘的死亡率。 由于反義藥物均為蛋白質類藥物，故一般只能加工成注射劑（如上述已批準上市的所有反義藥物均為注射劑）。近悉，美國Hybridon公司已開發出一種適合口服給藥的新型反義藥物。它是一種抗癌藥，可用于治療十分常見的非小細胞肺癌，目前已進入Ⅲ期臨床。一旦通過臨床試驗，它將成為世界上首個專門用于治療肺癌的口服抗癌新藥，且無常規化療藥物的毒副作用。 美國Biogen公司開發的一種全新反義藥物——Newgene正處在臨床試驗之中。據介紹，此藥的目標并非致病蛋白質的基因物質，而是人類肝臟里的一種常見酶——P450，可以解決P450酶分解進入體內藥物（首過效應）的難題。國外所進行的Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗已證實，如將該藥與常見抗焦慮癥藥物丁螺旋酮配伍使用，不僅能使后者的用藥劑量減少一半，而且可因此減少其毒性、增強療效。更妙的是，只要停止使用該藥，肝臟中就能自動恢復產生P450酶，故不會對肝臟P450酶的生成機制形成永久性影響。該藥一旦上市，將對現有藥物的給藥和使用方式產生強烈沖擊。 德國較早從事反義藥物開發的生物工程公司Antisense Pharm已研制出若干個新型抗腫瘤反義藥物，它們專門抑制特定的關鍵腫瘤蛋白質的產生。如AP12009在動物實驗中已顯示出良好的抑制神經膠質細胞瘤、胰腺癌與黑色素瘤等棘手腫瘤疾病的效果。可以預期，一旦AP12009通過歐洲多中心臨床試驗，將會開創包括神經膠質細胞瘤在內的惡性腫瘤臨床治療的新天地。 另據報道，美國禮來制藥公司也在開發類似于AP12009的反義抗癌新藥，代表性產品為“LY2275796”。據說，其抗癌譜與抗癌作用機理與AP12009大同小異。 最新研究聚焦于“黃金子彈” 早期開發的反義藥物大多使用人體固有遺傳物質作為藥物骨架，而這類產品在進入人體后很快就會被分解與排泄，所以實際使用效果大多不盡如人意。例如，上個世紀90年代已進入Ⅲ期臨床的多種反義藥物（包括治療心血管再狹窄的藥物、抗多發性硬化癥的藥物與抗風濕性關節炎的藥物等），均因在體內試驗后效果不明顯，而被美國FDA拒之門外。 20世紀初，納米技術的新應用使反義藥物的加工和體內作用機理發生了翻天覆地的變化，自此之后反義藥物才真正成為一種可供臨床使用的新藥。反義藥物研究的一大新進展是：將納米黃金顆粒加工成反義藥物的載體，使其更容易與靶器官結合，從而加快治療進程。 美國研究人員將反義藥物——寡核苷酸類物質與納米黃金顆粒一起加工成“黃金子彈”，通過特種手段將這些肉眼看不見的“黃金子彈”射向靶器官，使其與產生致病蛋白質的基因結合，最終使致病蛋白質難以產生，疾病得以痊愈。美國一些醫學機構所做的動物實驗已證實：納米黃金顆粒寡核苷酸類反義藥物能義藥物輸送至靶器官，從而更好發揮藥效。動物實驗結果顯示：納米黃金顆粒反義藥物新制劑能使晚期乳癌體積大大縮小，延長腫瘤動物實驗模型的存活時間，改善生命體征。 21世紀初，國外又開發出一種被稱為“亞單位”的物質，它可以擔任輸送反義藥物進入靶器官的重任。如美國已開發出用亞單位為骨架的新型反義藥物制劑RESTEN-NG，它通過抑制C-MYC基因的表述，從而治療棘手的心臟搭橋手術后的心血管再狹窄。 市場前景樂觀 就反義藥物的世界市場規模而言，目前已上市的幾種反義藥物基本上是“第一代反義藥物”。而療效更好的第二代反義藥物仍在臨床試驗之中。據國際著名醫藥咨詢公司Frost & Sullivan的首席經濟師估計，2006年全球生物工程藥品中反義藥物的總銷量估計只有10~20億美元，故目前在國際醫藥市場上仍為一小品種。但可以預計，隨著第二代乃至第三代反義藥物的問世，以及專治某些疑難雜癥，如神經膠質瘤、慢性白血病、風濕性關節炎、多發性硬化癥、慢性結腸炎、牛皮癬以及心血管再狹窄等的反義藥物的上市，到2015年，全球反義藥物總銷量不斷增長。 美國Kalorama咨詢公司首席經濟師克雷格爾先生最近發表的關于反義藥物15年后的國際市場規模預測情況如下：治療精神疾病的反義藥物為830億美元，治療腫瘤疾病的反義藥物為440~480億美元，治療自身免疫系統疾病（如牛皮癬、多發性硬化癥、風濕性關節炎等）的反義藥物為420~440億美元，抗心血管再狹窄的反義藥物為330億美元，總合計約2000億美元。 總而言之，國際醫藥工業界人士對反義藥物的市場前景充滿樂觀。目前，我國國內已有數家科研單位正在開展反義藥物的研究，并已有若干反義寡核苷酸產品處在臨床前試驗階段，相信國產反義藥物有望在未來5~8年內上市并造福于我國廣大患者。