各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（藥品監(jiān)督管理局）： 　　為貫徹《國務(wù)院辦公廳關(guān)于進一步加強藥品安全監(jiān)管工作的通知》精神，加強藥品生產(chǎn)工藝和處方變更的監(jiān)管，進一步提高藥品生產(chǎn)質(zhì)量，國家局決定開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作?，F(xiàn)將《注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作方案》印發(fā)你們，并就有關(guān)事項通知如下： 　　一、注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查的重點是大容量注射劑和其他靜脈給藥注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方。各省局應(yīng)在2007年底前完成大容量注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作并上報工作情況；2008年6月底前完成并上報其他靜脈給藥注射劑類藥品的核查工作；其他類藥品的核查工作，由各省局根據(jù)轄區(qū)內(nèi)的實際情況做出安排，核查工作進展及完成情況應(yīng)及時匯總并上報國家局。 　　二、各省局應(yīng)做好注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查的宣傳工作，加強與藥品生產(chǎn)企業(yè)的溝通，動員生產(chǎn)企業(yè)配合做好注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方的核查工作。 　　各省局在注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作中，可參照“部分化學(xué)藥品注射劑高風(fēng)險品種及其風(fēng)險因素”（附件1）、“部分中藥注射劑高風(fēng)險品種名單”（附件2）以及“部分有嚴(yán)重不良反應(yīng)報告的注射劑品種名單”（附件3），對轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)的注射劑類藥品進行風(fēng)險評估。根據(jù)評估的風(fēng)險程度，分清輕重緩急，有重點地開展核查工作。藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作可與藥品再注冊工作結(jié)合進行。 　　三、藥品生產(chǎn)企業(yè)作為藥品安全第一責(zé)任人，必須對所生產(chǎn)的藥品質(zhì)量負責(zé)，必須按照要求如實申報注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方情況。凡隱瞞事實，不如實申報生產(chǎn)工藝和處方，或者改變生產(chǎn)工藝和處方仍不按規(guī)定提交藥品注冊補充申請的，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)要堅決查處。 　　在此次核查工作中，對藥品生產(chǎn)企業(yè)經(jīng)過充分的研究和驗證而改變藥品生產(chǎn)工藝和處方，且產(chǎn)品質(zhì)量能夠得到保證的品種，各省局應(yīng)要求生產(chǎn)企業(yè)按照相關(guān)規(guī)定提交藥品注冊補充申請。藥品審評部門應(yīng)當(dāng)在規(guī)定的時限內(nèi)完成技術(shù)審評工作。 　　四、各省局應(yīng)高度重視注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作，充分認(rèn)識開展核查工作對降低藥品安全風(fēng)險確保人民用藥安全的重要意義，充分認(rèn)識核查工作的緊迫性、復(fù)雜性和長期性，要切實加強領(lǐng)導(dǎo)，落實責(zé)任，制定切實可行的實施方案，確定牽頭部門，按照實事求是的原則做好注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方的核查工作。 　　國家局將對核查工作進行督查。各省局在開展核查工作中有何問題，請及時與國家局藥品安全監(jiān)管司聯(lián)系。 　　附件：1．部分化學(xué)藥品注射劑高風(fēng)險品種及其風(fēng)險因素 　　　　　2．部分中藥注射劑高風(fēng)險品種名單 　　　　　3．部分有嚴(yán)重不良反應(yīng)報告的注射劑品種名單 　　　　　4．注射劑類藥品工藝和處方核查工作匯總報表 　　　　　5．化學(xué)藥品注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 　　　　　6．中藥注射劑生產(chǎn)工藝處方核查一般要求 國家食品藥品監(jiān)督管理局 二○○七年八月十日 　　　　　　　　　　 注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作方案 　　為進一步規(guī)范注射劑類藥品生產(chǎn)秩序，解決藥品生產(chǎn)企業(yè)不按照注冊申報的工藝和處方生產(chǎn)、變更工藝和處方不按規(guī)定研究和申報的問題，國家局決定開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作，并制定本工作方案。 　　一、工作目標(biāo) 　　通過開展注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作，進一步規(guī)范企業(yè)改變工藝和處方的研究和申報行為，排除注射劑類藥品質(zhì)量安全隱患，確保藥品生產(chǎn)質(zhì)量，防止嚴(yán)重質(zhì)量事故的發(fā)生。 　　藥品生產(chǎn)企業(yè)必須嚴(yán)格按照注冊申報的生產(chǎn)工藝、處方和GMP要求組織生產(chǎn)，改變工藝和處方必須按規(guī)定進行研究并依法申報。 　　二、組織實施 　?。ㄒ唬﹪揖纸y(tǒng)一組織對注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作，制定技術(shù)要求，組織修訂國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，組織對重點高風(fēng)險品種進行抽驗和現(xiàn)場檢查。 　　（二）各省、自治區(qū)、直轄市食品藥品監(jiān)督管理局（以下簡稱省局）負責(zé)轄區(qū)內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)注射劑類藥品品種的工藝和處方核查工作，按照國家局統(tǒng)一部署，組織實施企業(yè)申報、按照品種的處理原則分類處理、匯總上報、督促企業(yè)整改等工作。 　　（三）各省局應(yīng)當(dāng)對轄區(qū)內(nèi)注射劑類藥品進行全面的質(zhì)量評價和風(fēng)險評估，應(yīng)當(dāng)依據(jù)風(fēng)險程度評估結(jié)果，分輕重緩急，對生產(chǎn)環(huán)節(jié)存在的問題予以糾正和處理。 　　（四）工作步驟： 　　各省局根據(jù)本轄區(qū)內(nèi)注射劑類藥品生產(chǎn)企業(yè)數(shù)量，產(chǎn)品品種種類及生產(chǎn)情況，進行全面調(diào)查摸底，可按以下方法開展核查工作: 　　1．申報登記：省局組織轄區(qū)內(nèi)企業(yè)對所生產(chǎn)的注射劑品種進行申報，要求生產(chǎn)企業(yè)如實提供每個品種的實際生產(chǎn)工藝和處方、原注冊申報的工藝和處方、所執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，說明變更理由并提交依據(jù)或驗證資料。 　　對企業(yè)現(xiàn)在不生產(chǎn)的品種，可暫不進行核查，如企業(yè)擬恢復(fù)生產(chǎn)，必須提出申請并進行工藝核查。 　　2．分類處理：各省局對企業(yè)上報的資料進行審查，按照國家局制定的技術(shù)要求進行分類，必要時應(yīng)對申報企業(yè)進行現(xiàn)場核查和產(chǎn)品抽樣檢驗。如藥品生產(chǎn)企業(yè)無法提供原注冊申報工藝和處方的，應(yīng)以審批檔案作為核查依據(jù)；亦可要求藥品生產(chǎn)企業(yè)提供現(xiàn)行生產(chǎn)工藝和處方，并提交與通用工藝和處方或者其他企業(yè)同品種進行對比的研究資料。 　　3．建立檔案：各省局應(yīng)建立藥品生產(chǎn)工藝及處方等資料檔案，作為日常監(jiān)管、現(xiàn)場核查及企業(yè)變更的依據(jù)。 　　4．匯總報告：各省局應(yīng)及時將階段性開展生產(chǎn)工藝和處方核查工作情況、存在的問題及處理結(jié)果進行匯總并上報國家局。 　　三、處理原則 　?。ㄒ唬┙?jīng)過核查，企業(yè)按原注冊申報的工藝和處方生產(chǎn)，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的，可以繼續(xù)生產(chǎn)； 　?。ǘ┢髽I(yè)經(jīng)充分研究和驗證后改變工藝和處方，能夠保證產(chǎn)品質(zhì)量的，必須按要求限時進行申報，視情況可以同意繼續(xù)生產(chǎn)； 　　（三）企業(yè)未經(jīng)充分研究和驗證，擅自改變工藝和處方，并存在質(zhì)量隱患的，必須責(zé)令其停止生產(chǎn)。 　　除上述情況外，對工藝不成熟、處方和劑型不合理、質(zhì)量不穩(wěn)定品種的生產(chǎn)，也要視情況采取相應(yīng)處理措施。對工藝、處方與質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)不相適應(yīng)的，責(zé)令限期建立完善相應(yīng)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)，并申報修訂國家藥品標(biāo)準(zhǔn)。 　　四、相關(guān)要求 　　開展對注射劑類藥品生產(chǎn)工藝和處方核查工作任務(wù)重、政策性強、技術(shù)難度高，各省局要充分認(rèn)識作好該項工作的重要意義，加強領(lǐng)導(dǎo)，充分做好藥品生產(chǎn)企業(yè)的宣傳動員工作，組織制定嚴(yán)密實施方案，明確分工，落實責(zé)任，切實完成好工藝核查工作，堅決消除注射劑類藥品安全隱患。 附件1： 部分化學(xué)藥品注射劑高風(fēng)險品種及其風(fēng)險因素 品種 風(fēng)險因素 高風(fēng)險品種 氨基糖苷類抗生素葡萄糖注射液 本品應(yīng)用人群較廣。該類化合物的穩(wěn)定性存在差異，易與輔料及溶質(zhì)發(fā)生相互作用，無菌保證水平低。 胸腺肽氯化鈉注射液 本品適應(yīng)癥使用范圍較為廣泛。 本品為大輸液，活性成分對熱不穩(wěn)定未對滅菌工藝進行充分驗證。缺少對病毒滅活工藝的充分驗證。 原劑型和本品均未進行過規(guī)范的臨床研究，安全性和有效性信息不充分。 骨肽氯化鈉注射液 （骨肽、復(fù)方骨肽、鹿瓜多肽、骨瓜提取物等注射劑也存在部分同樣問題） 本品適應(yīng)癥使用范圍較為廣泛。 本品成分復(fù)雜，活性成分尚不完全明確，質(zhì)量控制缺乏針對性；未對滅菌工藝進行充分驗證。缺少對病毒滅活工藝的充分驗證。 原劑型和本品均未進行過規(guī)范的臨床研究，安全性和有效性信息不充分。 注射用牛肺表面活性劑 本品為生化藥，病毒滅活問題是風(fēng)險主要原因。 大蒜素注射液，大蒜素葡萄糖注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 大蒜素分子結(jié)構(gòu)中含有二硫鍵，本身不穩(wěn)定，加熱滅菌會更加不穩(wěn)定，本注射劑中的降解產(chǎn)物無控制方法。 大蒜素在水中幾乎不溶，故制成注射劑時需加入一定量的助溶劑。 穿琥寧注射液，穿琥寧氯化鈉注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 穿琥寧在水溶液中加熱會導(dǎo)致主成分降解，含量降低對有效性帶來影響，雜質(zhì)增加又會對安全性帶來影響。 在生產(chǎn)過程中，為了降低有關(guān)物質(zhì)的含量，加入一些穩(wěn)定劑或者犧牲滅菌條件確保理化指標(biāo)合格，則會帶來安全性影響及無菌安全問題。 穿琥寧注射液為地標(biāo)品種，未進行規(guī)范的臨床試驗，安全有效性存在隱患。依據(jù)此品種改劑型的品種也存在同樣的研究基礎(chǔ)不扎實的問題。 炎琥寧注射劑，炎琥寧氯化鈉注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 炎琥寧在水溶液中加熱會導(dǎo)致主成分降解，含量降低對有效性帶來影響，雜質(zhì)增加又會對安全性帶來影響。 在生產(chǎn)過程中，為了降低有關(guān)物質(zhì)的含量，加入一些穩(wěn)定劑或者犧牲滅菌條件確保理化指標(biāo)合格，則會帶來安全性影響及無菌安全問題。 注射用炎琥寧為地標(biāo)品種，未進行規(guī)范的臨床試驗，安全有效性存在隱患。依據(jù)地標(biāo)品種改劑型的品種也存在同樣的研究基礎(chǔ)不扎實的問題。 莪術(shù)油注射液，莪術(shù)油葡萄糖注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 莪術(shù)油從中藥提取得到，主要成分莪術(shù)醇含量68%以上，30%成分不明確，質(zhì)量（特別是有關(guān)物質(zhì)）控制困難，引發(fā)安全性擔(dān)憂。 處方中加入吐溫80增溶，對用于小兒病毒型肺炎適應(yīng)癥，獲益風(fēng)險比較低。 莪術(shù)油注射液及莪術(shù)油葡萄糖注射液均為地標(biāo)升國標(biāo)品種，未進行規(guī)范的臨床試驗，安全有效性均存在隱患。 利福霉素鈉注射液，利福霉素鈉氯化鈉注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 利福霉素鈉注射劑型國外有上市，但是否為水針劑尚不能確定。利福霉素鈉不穩(wěn)定，易氧化，注射液處方中加入抗氧劑，本身就可能引發(fā)安全性問題；且滅菌加熱過程中更易分解。 利福平注射液 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 利福平水溶性不好，制劑過程中加入氫氧化鈉成鹽，加入抗氧劑、穩(wěn)定劑和助溶劑，本身就可能引發(fā)安全性問題，且本身不穩(wěn)定易降解；且滅菌加熱過程中更易分解。 細辛腦注射液，注射用細辛腦 臨床適應(yīng)癥用藥人群較為廣泛。 細辛腦難溶于水，在處方中