——訪綠葉制藥集團研發副總裁李又欣博士

　　2010年1月，綠葉制藥集團的“長效緩控釋和靶向技術國家重點實驗室”列入科技部批準的56家企業國家重點實驗室建設計劃名單；9月，該實驗室通過科技部組織的專家的可行性論證。目前，該實驗室正在緊鑼密鼓建設之中。據悉，醫藥領域的企業國家重點實驗室共11家，綠葉制藥是惟一以長效和靶向制劑為主要研究內容的企業國家重點實驗室。

　　針對我國制劑研究和生產的現狀，近日，綠葉制藥集團“長效緩控釋和靶向技術國家重點實驗室”主任、綠葉制藥集團研發副總裁李又欣博士結合該實驗室的工作，在接受記者采訪時強調，我國應加強創新制劑的應用基礎研究和產業化能力，建立以企業為主體的研發體系，力爭在前沿領域取得突破，以提高我國制劑的整體水平。

　　瞄準制劑研發新熱點

　　李又欣介紹，由于發現全新分子實體越來越難，而創新制劑具有研發周期短、投資少、風險低，且有效性、安全性又有保障等優勢，不少國際大型制藥企業都將注意力轉向對此的開發上。

　　“長效緩控釋和靶向制劑這兩種新型釋藥系統是創新制劑的代表，具有廣闊的開發和應用前景。”李又欣談到，所謂長效緩控釋技術，即是把藥物包埋在一種具有生物相容和可降解性的輔料里，注射到體內后藥物可緩慢釋放，長時間發揮治療作用，有利于提高療效，降低副作用，也能大大提高患者的依從性。生物降解性微球制劑技術是最重要的長效緩控釋技術之一，一次給藥即可滿足幾周到一年的用藥需求。

　　靶向技術是指將藥物在體內按需要傳輸到特定部位的制劑技術。作為這種技術之一的靶向脂質體技術，是將帶有靶向基團的脂質做成一種類似于動物機體細胞的脂質納米級小球，活性藥物包裹于其中后就可有效地被運送到靶器官內釋放，發揮療效，減少對正常細胞的損害。該技術可增加藥物的溶解性和靶向性，提高用藥量及藥效，減少毒副作用。

　　李又欣介紹說，目前，國內在跟蹤國外創新制劑的基礎研究方面取得了一定進展，脂質體和熱敏、長循環靶向脂質體、微球、毫微粒等亞微粒分散給藥系統以及結腸定位給藥系統等的研究均很活躍，研究的熱點包括抗癌藥物、蛋白質、多肽類藥物和基因的靶向輸送。“這些制劑都是向療效更好、使用更方便和更安全的研究方向發展。”

　　李又欣表示，新型釋藥系統研發是世界制藥行業發展最快的領域之一。據統計，目前國際市場的銷售已超過1000億美元，而國內尚不足100億元人民幣，具有巨大的市場潛力。

　　構建關鍵技術高平臺

　　我國的創新制劑基礎研究雖緊跟國際，但為何真正進入市場的產品卻寥寥無幾？李又欣認為，重要的原因之一是我國還缺乏創新制劑研究的高技術平臺。拿以微球和脂質體為主的新型釋藥系統為例，因為存在較高的技術壁壘，關鍵技術掌握在歐美和日本等發達國家手中。

　　上世紀80年代后期國際上研究出了長效緩釋微球，目前全球共上市了9個微球制劑品種，國內還沒有自研產品上市。如何突破其技術壁壘，構建長效緩釋微球制劑技術平臺一直是綠葉制藥的目標。李又欣介紹，作為國內最早進入該領域的企業，通過整整10年的積累，他們建立了包括高載藥量低突釋微球制備技術、微球產業化制備技術及設備、長效

　　緩釋制劑體內外釋放相關性評價等核心關鍵技術的長效緩釋微球開發技術平臺，成為綠葉制藥一個有特色、在國際上有競爭力的研究領域，與國際著名制藥企業并駕齊驅。目前在研的8個項目中有3個為國際首創，包括首次把長效緩控釋技術應用到帕金森病等神經退行性疾病的治療。

　　脂質體目前全球已上市了6個產品，國內也已有阿霉素、紫杉醇脂質體等產品。“我們的脂質體技術平臺目前國內惟一的脂質體工藝技術平臺，包括了高包封率和高穩定性脂質體制備技術、脂質體放量制備技術、不同理化性質藥物的脂質體制備技術、脂質體藥物質量控制的關鍵技術等。”其中，他們自主研發了全球首個紫杉醇脂質體。

　　我國制劑產業落后國外的另一個原因是受輔料制約，研究創新制劑更須輔料助力。為此，李又欣的研究團隊承擔了“十二五”期間“重大新藥創制”專項的“注射用長效緩控釋及靶向制劑藥用輔料關鍵技術研究”，研制微球、納米球及脂質體等生物可降解藥用輔料，著手建立相關研發平臺。

　　“搞創新制劑不能急于求成，要持之以恒，并投入大量的人力物力。”李又欣說，綠葉制藥每年拿出超過10%的銷售收入用于高水準的新藥研發，這在國內是很多企業難以達到的。

　　提升研究成果轉化率

　　我國新藥研發實驗室成果轉化率極低的制約瓶頸是產業轉化能力亟待提高。從德國歸來的李又欣深諳國內外的差距：“歐美等國的新藥研發是以企業為主體，大學科研機構主要完成前期研究工作，然后將‘青苗’轉移到企業去繼續培育。”高校和科研院的優勢是實驗室研究，企業的優勢則是把實驗室的產品轉化為中試和大生產。

　　因此，李又欣回國后選擇了綠葉制藥這一將研發模式定位于應用基礎研究和產業化并重的年輕創新型企業，目的就是不僅要讓實驗室開出“燦爛之花”，更要讓它變成眾人皆可享用的“甘甜之果”。 近5年來，他們共在《Biomaterials》、《J.Controlled Release》等高水平國際學術期刊上發表重要學術論文近百篇，相關的基礎研究得到了3項國家自然科學基金項目的資助。同時，他們也加強了與國內外科研機構的合作，摸索真正的產學研結合之路。

　　而在作為企業核心競爭力的產業化領域，他們更是精心保持優勢。李又欣舉例說，中試的技術設備達不到要求是國內制備長效緩釋微球面臨的主要問題，他們建立的小分子生物降解載藥微球平臺技術的工業化研究水平處于國際領先地位，中試的技術設備、制備工藝全部自行研發。其中，承擔的“十一五”國家“重大新藥創制”專項的注射用石杉堿甲微球，突破了制約微球技術產業化開發的瓶頸問題——微球中試放大關鍵技術，設計和建設了符合cGMP標準全程無菌控制微球生產線。

　　“我們的目標簡單而又艱巨，那就是通過國家重點實驗室的建設，把我國長效緩控釋和靶向制劑水平提至一個新的高度。”李又欣平淡的話語中透出堅毅。