——治療失眠藥物臨床試驗對療效和安全性的要求

    2011年2月，歐洲藥品監督管理局人用藥品委員會發布了最新的治療失眠藥物臨床試驗指導原則。以下筆者將參考該指導原則，從療效評價標準、試驗設計和安全性評價等方面，概括闡述對治療失眠藥物臨床試驗中有效性和安全性評價的考慮。

　　有效性評價

　　1.評價標準

　　在臨床試驗計劃中要求進行兩種互補類型的試驗來確定療效：證明在“自然”狀況下對主觀（通常是自我評價）終點的有效性試驗；證明對客觀終點（多導睡眠圖）的有效性試驗。應將以下臨床療效標準作為可接受的最低標準：

　　-入睡潛伏期；

　　-睡眠維持；

　　-睡眠時間；

　　-對恢復性睡眠和睡眠質量的感受；

　　-在自然狀況下的日間功能。

　　評價藥物抗失眠作用的測量方法包括心理檢測和神經生理學檢測方法（睡眠實驗室研究）。原則上，療效的確立應基于患者在自然狀況下的主觀睡眠參數的臨床相關改善，這些結果應通過在特定環境下（睡眠實驗室研究）或通過神經生理學評價（PSG）獲得的數據加以證實。

　?。?）臨床評價

　　導致日間功能受損的睡眠相位后移、睡眠維持障礙或持續睡眠質量差等主觀感受是失眠的核心癥狀。因此，應在自然狀態下對受影響的患者進行以這些癥狀為主的關鍵臨床研究。研究應考慮到睡眠模式的差異以及急性和慢性失眠的嚴重程度。

　　如果一種適應證同時在兒童和成年人中出現，則必須對兒童進行單獨研究。在老年患者（≥65歲以上）中，最好是采用與年輕患者不同的研究，但充分支持對老年人進行單獨分析的亞組研究也可以接受。應對住院患者或門診患者單獨進行研究。

　　用于評價治療效果的療效標準和評價方法可能隨著研究類型的變化而不同。

　　（2）實驗室研究

　　睡眠實驗室研究可采用電生理學方法以及心理檢測方法在午夜之前、午夜和午夜之后進行充分的評價。通過多導睡眠圖和活動記錄儀進行睡眠實驗室或動態研究。

　　這些研究可以“客觀”量化睡眠潛期、覺醒次數和時間、總睡眠時間、覺醒等等，但明顯為患者設立了一個清晰的人為環境。由于睡眠障礙的客觀和主觀測量之間缺少相關性，因此，這些研究的結果對Ⅲ期研究中失眠癥狀的臨床改善只起輔助作用。來自活動記錄研究的結果雖然有一定價值，但不如來自多導睡眠圖的結果有決定意義，特別是在睡眠潛期上。

　　對于劑量探索研究，用藥效學測量代替臨床試驗的睡眠實驗室研究結果可以作為主要證據。動態多導睡眠圖可能減少睡眠實驗室研究的人為性。活動記錄可為多導睡眠圖貢獻一些輔助性數據，但不能作為唯一的方法使用。

　　2.研究設計和方法

　?。?）導入期

　　篩查期和導入期可以用來“洗脫”既往使用的藥品，也可以用于患者的定性和定量基線評價。在該段時間內，應要求患者限制飲用咖啡和酒。應單獨對癥狀有明顯短期波動的患者進行研究。在該段時間內可以給予安慰劑以評價其對研究治療的依從性。

　?。?）方法工具的選擇

　　心理檢測方法  心理檢測方法用于測量作為療效指標的行為和表現，所選擇的評價方法應能夠對來自于疑似人群的標準數據的可靠性、有效性和可用性進行檢驗。

　　a改善恢復性睡眠和睡眠質量

　　使用睡眠問卷和自我評定量表（通常通過患者日志評價）對恢復性睡眠的改善（睡眠質量評價）和隔日日間功能改善的主觀感受進行評價。要提高數據質量，可考慮采用有時間標記的電子日志。

　　b日間表現的改善

　　根據研究目的的類型，不僅要在一天中的早上，還要在下午和晚上攝入藥物后進行心理測試，以確定對隔日日間的智力功能的影響。通過適當的測試可以評價受試者的警覺性、感知速度、注意集中力、持續注意力、認知速度和信息處理能力。這些測試必須是可靠的，而且具有一定的有效性，例如檢測片段記憶和程序記憶。對傾向于評價重復給藥對學習和記憶的影響試驗（例如，數字符號替換測試），應提供平行表格（包括同樣內容的替代測試）。

　　睡眠實驗室和動態多導睡眠圖  在睡眠實驗室研究中或通過近期的動態研究，使用多導睡眠圖監測對已有的睡眠障礙進行驗證，至少需要兩個連續的夜晚來讓患者適應這種檢測所營造的陌生的、人為的環境（同樣用于健康受試者）。

　　睡眠腦電圖（EEG）研究的視覺分類應遵照國際上公認的規則（例如由Rechtschaffen和Kales制定的標準規則）。如果采用自動分類系統，應對分類標準的有效性進行嚴密討論。

　　與生活質量相關的健康狀況  在該工具中，生活質量（QoL）評價是有相關性的，但應謹慎地解釋。雖然失眠會對生活質量產生顯著的影響，但由于缺乏有效的評價生活質量和失眠相關性的工具，所以無法建議在注冊試驗中使用任何特定評價量表。理論上，可在失眠患者中進行局部和全面的臨床會診和評價。這些方式應涵蓋失眠的所有關鍵方面，并且對臨床上有意義的變化敏感。在產品說明中聲明該產品可改善生活質量之前，必須進行研究以對用于評價失眠患者生活質量的工具的有效性進行驗證。

　　安全性評價

　　對于已發現的不良事件，應確定發生不良事件的時間、劑量、恢復時間和其他相關變量。臨床觀測結果應由適當的實驗室檢測和電生理記錄補充。

　　必須詳細記錄在一項臨床試驗期間發生的所有不良事件，還要對嚴重不良事件、導致患者退出和死亡的不良事件進行單獨分析。

　　根據對不同靶點的作用，還要評價正在被研究的藥物類別可能出現的不良反應。在臨床試驗中必須說明藥物的耐受性和依賴性風險。而且在適當的時候，還要對藥物濫用的潛在風險進行調查。鼓勵使用經過確認的問卷找出不良反應。老年人尤其容易出現不利的中樞神經系統（CNS）效應，應對這些進行充分地研究。

　　需要監測的特定不良事件：

　　宿醉/警覺性增加  對睡眠障礙進行治療后可能給受試者日間功能帶來不同的影響。要對其可能發生的日間功能受損或因宿醉效應引起欺騙行為或非生理學警覺過度進行監測。

　　還應例行監測老年人中可能發生的嚴重后果，比如摔倒和骨折。

　　反跳/藥物戒斷/耐受性和依賴性  當藥物治療停止時，可能出現反跳和/或藥物戒斷現象/停藥綜合征。試驗應設計為可以對這些現象進行研究，但不是強制的。然而，在一些試驗中，治療可能會突然停止，尤其是在長期研究后，如果藥物戒斷明顯，應逐步減少治療。在可行時，安慰劑對照是有用的。根據藥品的藥代動力學和作用機制，在適當的時候對出現的反跳和/或藥物戒斷現象進行評價。

　　如果有新型藥物或者有可能出現依賴性的適應證時，需要在動物中對潛在的依賴性進行研究。

　　中樞神經系統不良反應  考慮到各種受體的類型和相互作用，應對認知、反應時間和/或對駕駛的影響、鎮靜程度或宿醉效應等進行研究。特定說明必須基于特定的研究。應在兒童/青少年中對認知和神經行為參數的影響進行評價。

　　藥物與酒精的相互作用是一個特殊問題，這可能與去抑制作用、反常行為和藥物引起的攻擊性有關。

　　血液系統不良反應  要特別注意白細胞減少癥、中性粒細胞缺乏癥、再生障礙性貧血、血小板計數減少的發生率以及肝功能指標。

　　心血管系統不良反應  要特別注意心律失常和傳導障礙，尤其是與心血管作用有關的QT間期延長，以及體位性低血壓。

　　內分泌系統不良反應  要特別注意性功能障礙、性欲和體重增加以及兒童群體的性發育狀況。

　　對于取決于新型治療藥物的藥理學屬性，可能需要一段充足的時間研究神經內分泌參數，特別是在兒童/青少年群體中。

　　長期安全性  總體臨床經驗一般應包括按照人群暴露指導原則從大規模患者群體和有代表性的患者群體中得到的數據。

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　　相關鏈接

　　在特殊人群中的臨床試驗研究要求

　　1.兒童

　　研究應在一般行為干預療法難治的重度、慢性失眠兒童中進行，其中已經排除了可能的病因或持續性疾病。

　　由于兒童通常不會主訴睡眠問題，因此必須由醫師進行診斷，從兒童和其監護人處獲得詳細的睡眠記錄。試驗應在同源的患者群中確立（比如孤獨癥/精神發育遲滯患者），以確保患者的年齡、認知水平和不使用合并治療的情況均匹配。

　　試驗時，應包括一個導入期進行標準化行為干預治療，且只能對在充分的行為干預治療期內無應答的患者進行隨機化治療。設計方案時應將隔日日間表現和學校表現作為協同主要終點。

　　要明確規定次要終點，應包括藥物對神經認知/神經行為參數的影響。采用確定的方法對兒童在學校的表現、情緒和總體健康狀況進行評價。還要評價對兒童注意力、警覺性、學習（記憶鞏固）、家庭生活和行為等的影響。

　　由于兒童睡眠障礙會對生長激素的釋放造成不利影響，因此要評價治療對身高、體重和發育狀況的影響。應該明確規定治療時可能發生的不良事件，比如嗜睡，情感癥狀，比如自殺、抑郁等，而且要對這些事件進行密切監測，不要依賴自發的不良事件報告。采用經過確認的問卷/量表來監測不良反應。長期安全性試驗的時間應該充足，以評價對性發育或生長的影響。

　　2.老年人

　　與年輕人相比，老年人其睡眠結構模式不同、藥物的藥代動力學特性存在差異，或老年人對藥物的藥效學的敏感性不同，因此適合老年人的最佳劑量可能與年輕人不同。

　　對此有兩種解決方法：一種是如果納入了足夠樣本量的老年患者，則可以對整個試驗數據庫中的亞組進行分析；另一種是在老年患者中進行特定臨床試驗，特別是對于新的作用機制的藥物，通常都需要進行特定試驗。

　　最好獲得75歲以上老年患者的數據，以評價藥物在75歲以上老年患者中的安全性和療效。在老年人中，應在給藥后2~6小時（取決于作用方式）進行心理表現測試，以確定這些患者在夜間的受損程度。對癡呆患者應單獨進行評價。