研發已取得一定成果

　　羅氏公司是全世界最早開始研發雜合抗菌藥物的公司，該公司的研究人員通過將兩種已上市的藥物或它們的衍生物經過化學合成形成雜合體，以此來擴大藥物的抗菌譜、增強對耐藥菌的有效性、改善藥代動力學和減少副作用。由于喹諾酮類藥物在化學合成方面容易操作，因此成為了研究人員合成雜合藥物的首選藥物。

　　羅氏公司最早開發的雜合抗菌藥物是喹諾酮類藥物與β-內酰胺類藥物結合的雜合藥物ro-23-9424。體外實驗表明，ro-23-9424的抗菌譜較廣，對喹諾酮類和頭孢類藥物的耐藥菌均有效，特別是對銅綠假單胞菌有較強的作用。但是它的不足之處是半衰期較短，這可能是連接的酯鍵不夠牢固的原因。目前，ro-23-9424已經進入了Ⅱ期臨床試驗階段。

　　現在已開發成功并進入臨床試驗階段的雜合抗菌藥物還有不少，如：

　　由Cumber公司開發的雜合藥物CBR-2092，是喹諾酮類與利福霉素類藥物的雜合藥物，對這兩類藥物的耐藥菌均有很強的抑制能力，特別是對多重耐藥葡萄球菌等產生的生物膜有特效，臨床可用于治療由導尿管和假肢等植入醫療器械引起的生物膜感染。現在該藥已經進入Ⅱ期臨床試驗階段。

　　由Theravance公司開發的TD-1792，是糖肽類與β-內酰胺類藥物的雜合藥物，在已經結束的Ⅰ期臨床試驗中，它表現出良好的耐受性和線性藥代動力學關系，該藥具有很強的殺菌作用，體外試驗表明它對MRSA的殺菌能力大約是萬古霉素的30倍，對MSSA的滅菌能力是苯唑西林的100倍。現在該藥已經進入了Ⅱ期臨床試驗階段。

　　由biovertis公司（原Morphochem公司）研發的oraquin(MCB3837)，是喹諾酮類與惡唑烷酮類藥物的雜合藥物。2000年上市的惡唑烷酮類藥物利奈唑胺（linezolid）是一類新型的抗菌藥物，主要抑制細菌蛋白質合成的起始步驟，對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、耐藥表皮葡萄球菌及耐萬古霉素腸球菌等多種耐藥菌都有抑菌作用。但近來已在臨床上分離出耐利奈唑胺金黃色葡萄球菌和腸球菌，因此研發對惡唑烷酮耐藥菌有效的新藥十分緊迫。經研究發現，惡唑烷酮類藥物和喹諾酮藥物的雜合藥物oraquin(MCB3837)能夠抑制細菌DNA的復制和蛋白質的合成，對惡唑烷酮和喹諾酮的耐藥株以及對這兩類藥物的耐藥株均有效。

　　此外，還有一些雜合抗菌藥物正處于臨床前研究階段，如AU-FQ化合物259C。近來的科學研究發現，金黃色葡萄球菌等革蘭氏陽性菌對抗生素的耐藥機理與DNA聚合酶ⅢC有關，這是革蘭氏陽性耐藥菌復制DNA合成過程中所必需的酶。因此，DNA聚合酶ⅢC成為克服革蘭氏陽性耐藥菌的一個新的重要靶標。經研究，3-取代-6-苯胺尿嘧啶被證明是DNA聚合酶ⅢC的強效抑制劑，將這類化合物與作用于細菌拓撲異構酶的喹諾酮類藥物連接成雜合分子，有可能開發出一類針對革蘭氏陽性耐藥菌的新藥物。AU-FQ化合物259C就是不久前開發的雜合藥物，目前正處于臨床前研究階段，它對18種臨床上分離出的革蘭氏陽性耐藥菌均有一定的作用，在動物體內進行的實驗也表明它具有良好的制劑穩定性、有效性、低毒性和藥代動力學特性。

　　再如小檗堿和細菌外排泵抑制劑雜合藥物。小檗堿是生物堿類的抗菌藥物，經研究發現，金黃色葡萄球菌的NorA外排泵機理是該菌對小檗堿和環丙沙星等抗菌藥產生耐藥的主要原因，而2-芳烴-5-硝基-1H-吲哚類化合物是NorA外排泵的強抑制劑，這類化合物和小檗堿衍生物連接的雜合抗菌藥物如259C，對金黃色葡萄球菌有著較強的抑制能力。

　　還有如Nostocarboline和環丙沙星連接成的雜合分子，Nostocarboline是由毒藍藻產生的生物堿類植物毒素，將它與環丙沙星連接成雜合分子后，既保留了Nostocarboline的植物毒素活性，也保留了環丙沙星的抗菌活性，實驗表明它對一些革蘭氏陰性菌具有一定的抗菌活性。

　　“雜合”研究已擴展到其他領域

　　現在，人們不光研究開發雜合抗菌藥物，還把研究領域擴展到其他領域，并取得了不少進展。如：

　　抗惡性瘧原蟲的雜合藥物  近來的研究發現，雜合分子也可用于抗瘧疾等藥物。奎寧類和青蒿素是目前臨床上廣泛應用的抗瘧藥物，但是惡性瘧原蟲產生的耐藥性現已成為治療瘧疾的嚴重問題。科學家們發現，奎寧類和青蒿素的雜合分子Art-Qui-OH對耐藥的惡性瘧原蟲有顯著的作用效果。它對耐藥的紅內期惡性瘧原蟲的治療效果要優于奎寧、青蒿素以及兩者聯用的作用效果。氯奎寧是一種被廣泛使用的抗瘧藥物，但是惡性瘧原蟲對它產生的耐藥性問題現在全世界任何一個瘧疾高發區都普遍存在。經研究發現，這種耐藥性與寄生的消化泡上膜蛋白的突變有關。現在科學家們已經找到一系列的針對該突變的耐藥逆轉劑，研究發現，如果將耐藥逆轉劑與氯奎寧組合成雜合分子，則對耐藥的惡性瘧原蟲有很強的作用能力。現在已有公司開發出這樣的雜合藥物。

　　抗腫瘤的雜合藥物  熱休克蛋白70（Hsp70）的分子伴侶為ATP水解酶，在乳腺癌等惡性腫瘤的發生中起著非常重要的作用，Hsp70ATP的水解作用很弱，但是會被含J區域蛋白所增強，從而促使腫瘤的發生。有科學家研究發現一種稱為吡啶酮-類肽的雜合分子對Hsp70導致的細胞增殖有很強的抑制作用，現正在對該雜合分子進行深入的研究。

　　與腫瘤相關的熱點領域  格爾德霉素及其衍生物17-丙烯胺基-17-去甲氧基格爾德霉素（17-AAG）通過抑制Hsp90而發揮其抗腫瘤作用。但由于格爾德霉素同時作用于其他蛋白而難以成藥，于是科學家們合成了許多格爾德霉素與磷酸肌醇-3激酶（PI3K）抑制劑LY系列化合物的雜合分子，這些雜合分子能增強磷酸肌醇-3激酶的活性和對DNA依賴的蛋白激酶的抑制能力。

　　如今，也有一些科學家將目光移向天然產物，期望能從中找出可抗菌的雜合藥物。在自然界中，本身就存在著許許多多天然的雜合分子，它們可以通過不同的生物合成途徑組合而產生，又稱為結構雜合分子。天然雜合分子也可通過不同官能團的組合而形成，以擴大其生物活性。如由海洋交替單胞產生的thiomarinol是由假單胞菌產生的假單胞酸C衍生物和由鏈霉菌產生的去乙酰全霉素組成的雜合分子，它對革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌（包括MRSA）都有較高的抗菌活性，遠強于假單胞酸C和乙酰全霉素。目前，日本三共等公司正在對該雜合分子進行抗菌和抗支原體衍生物的研發工作。

　　現在，世界上許多大的醫藥公司正在集中力量進行雜合藥物的開發，主要方向是雜合抗菌藥物的研發，并取得了一些令人矚目的成績。有人認為，藥物拼合技術作為一種經濟、高效的新藥研發手段，必將在21世紀的藥物研發中發揮著重要的作用。但是目前國內在這一領域的研發工作還正處于起步階段，和國際先進水平相比還有不小的差距，今后一定要加強該領域的投入和研發，爭取走在世界的前列。(下)