幾十年來(lái)，科學(xué)家一直在努力尋找治療性癌癥疫苗——通過(guò)注射腫瘤相關(guān)蛋白幫助免疫細(xì)胞識(shí)別并殺死癌癥細(xì)胞。雖然經(jīng)歷了無(wú)數(shù)的失敗，治療性癌癥疫苗最后還是取得成功：2010年4月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了首個(gè)治療性癌癥疫苗Provenge（sipuleucel-T）。Provenge的靶點(diǎn)是前列腺癌抗原——前列腺酸性磷酸酶（PAP），此抗原在大約95％的前列腺腫瘤細(xì)胞均有表達(dá)。這是一個(gè)不小的成就，南加州大學(xué)綜合腫瘤中心癌癥疫苗專家MartinKast稱：“患者平均存活延長(zhǎng)了4個(gè)月，優(yōu)于許多化療藥物，不過(guò)這些患者還需要更長(zhǎng)的存活期。”

    問(wèn)題是，隨著癌癥的發(fā)展，癌癥將對(duì)免疫系統(tǒng)形成嚴(yán)重的破壞。如今，科學(xué)家正在向開(kāi)發(fā)具有預(yù)防作用的癌癥疫苗而努力，把癌癥在出現(xiàn)之前扼殺于搖籃之中。

    阻止傳染

    目前的癌癥疫苗主要阻止引起癌癥的傳染。如對(duì)抗乙型肝炎病毒（HBV）的疫苗可以保護(hù)患者罹患肝癌。據(jù)估計(jì)，54%的肝癌是因HBV引起的。中國(guó)臺(tái)灣一項(xiàng)為期20年的研究顯示，接種疫苗可使肝癌的發(fā)生率降低大約70%。

    人乳頭瘤病毒（HPV）導(dǎo)致全球每年發(fā)生50萬(wàn)例宮頸癌，6萬(wàn)例直腸、生殖和喉癌。HPV疫苗對(duì)于預(yù)防這些疾病具有良好的療效。目前FDA批準(zhǔn)的2種HPV疫苗Gardasil（默沙東，2006年批準(zhǔn)）和Cervarix（葛蘭素史克，2009年批準(zhǔn)）都對(duì)HPV-16型和18型傳染具有很好的預(yù)防療效。

    不過(guò)至少還有十幾種致癌性HPV菌株對(duì)這些疫苗治療沒(méi)有反應(yīng)。疫苗的治療范圍由其效價(jià)決定，通過(guò)不同的靶點(diǎn)作用于免疫系統(tǒng)。Gardasil對(duì)治療HPV四種菌株有效，而Cervarix對(duì)兩種有效。默沙東目前正在進(jìn)行另一項(xiàng)大膽的嘗試：開(kāi)發(fā)V503疫苗，可對(duì)9種HPV菌株有效，目前處于Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。

    科學(xué)家們正在開(kāi)發(fā)針對(duì)幽門(mén)螺桿菌的疫苗。幽門(mén)螺桿菌是導(dǎo)致全球60%胃癌患者即大約100萬(wàn)人的致病菌。德國(guó)馬格德堡大學(xué)胃腸病專家PeterMalfertheiner領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)行針對(duì)幽門(mén)螺桿菌的疫苗的開(kāi)發(fā)，目前該項(xiàng)目處于諾華公司旗下。研究結(jié)果顯示具有良好的安全性，以及增加對(duì)所選擇蛋白的免疫反應(yīng)。

    針對(duì)多種抗原

    許多癌癥，包括主要的致命殺手如肺癌和結(jié)腸癌，都不是傳染引起的。在這些患者身上，預(yù)防性癌癥疫苗必須是靶向作用于腫瘤生存所需要的特定蛋白。幸運(yùn)的是，在過(guò)去幾十年里，不管是編碼腫瘤蛋白，還是遺傳修飾動(dòng)物模型以達(dá)到接近人類腫瘤，都取得了積極進(jìn)展。

    正常的細(xì)胞在一定程度上亦會(huì)產(chǎn)生大多數(shù)癌蛋白，而人體通過(guò)自身發(fā)揮保護(hù)作用避免免疫系統(tǒng)遭到攻擊。通過(guò)添加精心選擇的佐劑分子可增加疫苗的免疫反應(yīng)，從而破壞先天耐受性和增加免疫反應(yīng)對(duì)抗自體產(chǎn)生的蛋白。2010年《自然·醫(yī)學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，α-乳清蛋白可導(dǎo)致小鼠模型發(fā)生乳腺癌，而接種α-乳清蛋白疫苗的小鼠均沒(méi)有發(fā)生乳腺癌。在腫瘤發(fā)生之前接種α-乳清蛋白疫苗的小鼠均沒(méi)有發(fā)生乳腺癌，而且哺乳動(dòng)物的乳腺組織損傷和炎性反應(yīng)也很有限。

這一研究結(jié)果具有重要的意義，人類乳腺癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高的時(shí)間是在分娩之后，97%的女性在40歲之后都不會(huì)在哺乳，95%乳腺癌發(fā)生在此時(shí)期。
    試驗(yàn)和挑戰(zhàn)

    預(yù)防性癌癥疫苗試驗(yàn)面臨著諸多障礙，如對(duì)無(wú)癌癥者預(yù)防的長(zhǎng)期終點(diǎn)確定。通過(guò)對(duì)宮頸癌疫苗研究發(fā)現(xiàn)，HPV傳染導(dǎo)致的損害增加是宮頸癌風(fēng)險(xiǎn)上升的主要預(yù)測(cè)因子。科學(xué)家認(rèn)為，Gardasil和Cervarix對(duì)預(yù)防宮頸癌療效有限，開(kāi)發(fā)對(duì)98%的HPV損害具有預(yù)防作用的疫苗才能算具有保護(hù)作用。

    通過(guò)對(duì)前列腺癌癌前期小鼠注射疫苗試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)小鼠都是在1.5年和老化死亡，而不是因癌癥導(dǎo)致6~12個(gè)月死亡，因此，在癌癥出現(xiàn)前的早期接種疫苗，對(duì)患者具有實(shí)際的意義。

    不過(guò)即使對(duì)高風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行了篩查，臨床試驗(yàn)依然漫長(zhǎng)，并且花費(fèi)高昂，這也成為許多疫苗開(kāi)發(fā)者面臨的重要障礙。尤其在發(fā)展中國(guó)家，疫苗消費(fèi)者龐大，但政府沒(méi)有足夠的資金采購(gòu)疫苗。即使目前上市的疫苗如Gardasil也因價(jià)格高昂而使許多消費(fèi)者望而卻步。

    雖然預(yù)防性癌癥疫苗的開(kāi)發(fā)面臨著諸多挑戰(zhàn)，不過(guò)研究者卻對(duì)其前景普遍看好。正如MartinKast教授所言：“當(dāng)我15年前進(jìn)入到腫瘤免疫學(xué)的時(shí)候，我記得自己說(shuō)過(guò)‘人類不可能開(kāi)發(fā)出預(yù)防癌癥的疫苗’，如今看來(lái)，我不得不收回這句話了。”