“窄譜”抗菌藥研發(fā)有多難?

    廣譜抗菌藥曾為人類抵抗病菌感染帶來福音，但也帶來了重重惡果:致病菌在一次次遭“屠戮”中，產(chǎn)生了越來越強的抗藥性；對細菌不分種類作“地毯式轟炸”，則殃及人體中的有益菌群……

    如今，醫(yī)生、藥學家開始反省——對所有細菌“格殺勿論”的粗放戰(zhàn)術該改變了!應該針對不同種類的細菌，實施精確打擊。

    曾經(jīng)備受冷落的“窄譜”抗菌藥由此重新回到新藥研究者的視野中。然而，此時科學家又發(fā)現(xiàn)，臨床上難以快速鑒別出致病菌等瓶頸，還有待基礎和應用研究的突破。

    頭孢已對50%細菌失效

    人體內(nèi)的致病菌種類很多，最常見的有十幾種，一般分為革蘭氏陽性菌和陰性菌兩大類。廣譜抗菌藥能同時殺死這兩大類細菌，而窄譜抗菌藥只對其中一類有效，甚至只對一種或幾種細菌有效。

    以前的藥學家為何不重視窄譜抗菌藥的研發(fā)?中科院上海藥物研究所研究員楊玉社告訴記者，這是因為廣譜抗菌藥更實用也更有市場:大多數(shù)情況下，感染并不是由單一種類的細菌引起的，而廣譜抗菌藥能“一劑見效”；同時，由于它們應用范圍廣，市場更大，制藥企業(yè)能賺到更多利潤。故而在過去幾十年中，各國醫(yī)藥企業(yè)都不約而同把研發(fā)目標鎖定在廣譜抗菌藥上。

    相應地，窄譜抗菌藥的研發(fā)長期被忽視。眼下，除了早期研發(fā)的一些副作用較大的窄譜抗菌藥，只有利奈唑胺等寥寥幾種新藥。

    然而，在廣譜抗菌藥的“狂轟濫炸”之下，細菌發(fā)起了“絕地反擊”——產(chǎn)生出越來越強的耐藥性。十幾年前，在所有致病菌中，耐藥菌僅占2.8%，如今這一比例已上升到20%，臨床上主打的抗菌藥物頭孢菌素已對50%的細菌失效。

    為此，醫(yī)藥界終于將目光轉向窄譜抗菌藥。“其實窄譜抗菌藥的研發(fā)過程與廣譜的差不多。”楊玉社相信，只要重視并增加投入，很快會有起色。

    不過，窄譜抗菌藥研發(fā)面對著兩大難題。

    其一，大型藥企對研發(fā)抗菌藥興趣下降。抗菌藥的用藥周期多為一兩個星期，有的甚至僅幾天，其銷量和利潤顯然比不上價格昂貴的抗腫瘤藥物和需要終身服用的心血管類、代謝疾病類藥物。因此窄譜抗菌藥盡管開始受到重視，卻逃不出研發(fā)資金不足的困境。

    其二，盡管只精確攻擊一種或幾種細菌，但窄譜抗菌藥依然會引發(fā)耐藥性。楊玉社說，現(xiàn)在全世界的藥學家都在積極尋找對抗細菌的新策略，“這有待基礎研究有‘柳暗花明又一村’式的重大突破。”

    “精確制導”還須快速找準“標靶”

    只針對特定細菌，不傷及“無辜”，窄譜抗菌藥不僅能減緩細菌耐藥性的產(chǎn)生，還能保護人體內(nèi)的有益菌群，好處不少。但在臨床上，要“精確制導”打擊特定“標靶”，就必須快速分離并檢測出患者體內(nèi)的致病菌到底是哪幾種。而這，恰恰是一道大難題。

    菌種鑒定要“快”到什么程度?楊玉社說，至少得在1-2小時內(nèi)完成。
可是，直接從患者身上取下的病原菌往往數(shù)量太少，無法直接用于檢測。目前醫(yī)院常用的方法是先培養(yǎng)繁殖、分離，再檢測哪種藥物對其有效——走完這一過程，一般需要1星期，對急性感染患者來說，這實在太慢!即使找到了病原菌和對其有效的藥物，也是“馬后炮”。
    盟科醫(yī)藥技術(上海)有限公司生物研究部負責人黃艷琴說了另一個難處:由于現(xiàn)有技術的局限，還只能鑒定部分可以培養(yǎng)的細菌，它們未必與患者身上的病原菌相符——因為當病原菌離開人體，轉到培養(yǎng)基(一種為病原菌供給營養(yǎng)使其繁殖的物質)上，生長環(huán)境就發(fā)生了改變，有些菌可能死掉，無法培養(yǎng)也無法分離出來，這就不能獲得真實的病原菌，進而會對用藥產(chǎn)生誤導。

    每個患者的自身免疫狀況千差萬別，感染的病原菌類別不盡相同，能不能找到一種“萬能”培養(yǎng)基，使所有細菌都能在上面“茁壯成長”?這又是一個問題。黃艷琴說，理論上看似可行，實際上很難做到。不同病原菌對培養(yǎng)、分離和藥敏鑒定的條件要求差別很大。這個領域的專家一直在探索更快更好的新技術新方法，但至今尚未取得應用上的重大突破。

    抗菌藥使用從廣譜轉向窄譜，不僅是藥物的變換，更是醫(yī)療觀念和方法的轉換，需要配套技術的同步保障。看來，我們距離“安全使用抗菌藥”并成功研發(fā)出新型窄譜抗菌藥，還相當遙遠。