歐美等發達國家對青光眼用藥研發的突破，使全球抗青光眼類藥物市場勢必將迅速猛增。而隨著含有前列腺素類藥物復方制劑在中國粉墨登場，中國抗青光眼藥物市場格局有望發生變化。尤其是未來幾年，市場上主要的專利藥物——輝瑞的適利達、Allergan的Lumigan和阿法根的專利到期，這些產品將受到仿制藥的強烈沖擊。相信受世界制藥巨頭的產品在中國深入推廣的影響，國內將掀起一股抗青光眼藥物仿制浪潮，而誰能在這股熱潮中脫穎而出，我們拭目以待。

    青光眼（glaucoma）是一類以特異性視神經損害和視野缺損為特征的眼病，是目前主要的、不可逆性致盲眼病之一。有國外研究公司統計，2010年，全球青光眼治療藥物市場已經達到30億美元。世界衛生組織資料顯示，至2010年，全世界40歲以上的青光眼患者將達到6050萬，其中有超過840萬患者雙眼致盲；而中國僅原發性青光眼患者人數就超過1000萬。隨著我國人口老齡化的加速，青光眼的患病人數將進一步增加。

    市場含金量大

    眼壓升高是青光眼發展過程中視神經損傷的主要危險因素。高眼壓可造成視神經和視網膜神經節細胞死亡，因而損害視功能。盡管青光眼的激光和手術治療已取得舉世矚目的進步，但應用藥物仍是青光眼主要的治療方法，其措施是以控制眼壓、防止視神經功能進一步受損為目的。目前治療青光眼的藥物主要為滴眼劑，包括前列腺素類似物、β-受體阻滯劑、α-腎上腺素素能藥、碳酸酐酶抑制劑和縮瞳藥等。

    然而，青光眼治療市場是一個需求遠未得到滿足的領域，主要是因為缺乏針對性藥物。目前FDA批準上市的多只藥物主要是用于緩解癥狀和降低眼壓。另外，用于治療青光眼的藥物，療效和安全性都較低，這也是導致市場需求得不到滿足的原因之一。

    隨著老齡化社會的到來，青光眼患者數量的增加也刺激了投資者的研發投入。未來幾年，青光眼藥物的研發活動將異?；钴S。具有新作用機制、處于早期階段的青光眼新藥已不只是緩解癥狀而是針對病因。據國外市場人士觀察，目前青光眼藥物的主要競爭者均有產品上市計劃。如默沙東公司從日本參天制藥收購所得的Saflutan（tafluprost），目前正在美國和歐洲等待上市批準。其他市場參與者也希望產品能盡快在美國和歐洲國家上市，目前正在等待FDA審評或處于Ⅲ期試驗階段的產品主要包括默沙東的Saflutan（提交FDA）和愛爾康/諾華DuoTravAPS（曲伏前列素和噻嗎洛爾馬來酸）。

    值得注意的是，后期有望進入市場的產品多為“me-too”或擴展適應癥的藥物，安全性和療效均等同或者優于目前上市的產品。

    國內新藥研發乏力

    目前，前列腺素類藥物已漸取代β-受體阻滯劑，并成為歐美等發達國家治療青光眼的一線用藥。在單一藥物不能有效控制眼壓或患者不能很好耐受的情況下，需要通過多種途徑降低眼壓或增加患者對藥物的耐受性和依從性，而復方制劑的問世，無疑給患者帶來更多可供選擇的機會。

    縱觀我國抗青光眼藥物產品結構可見，我國抗青光眼藥物與歐美等發達國家差距甚大。
我國目前臨床上仍以β-受體阻滯劑為主，而歐美等發達國家早已將具有領先地位的前列腺素類藥物作為一線藥物而廣泛用于臨床。在研發方面，拉坦前列素、貝美前列腺素和曲伏前列素這3只藥物中，僅拉坦前列素已實現國產化，其余2只產品完全依靠進口；已在歐美等發達國家上市多年的新一代碳酸酐酶抑制劑布林佐胺和多佐胺也尚未國產化。剖析國內抗青光眼藥物研發乏力的原因，無疑是受眼科用藥特點所限，國內大型制藥企業尚未對該領域引起重視。由于上述產品完全依靠進口，價格昂貴，不僅增加了患者的經濟負擔，而且還限制了這些產品的臨床使用。
    目前除β-受體阻滯劑、α-腎上腺素素能藥、縮瞳藥等老藥已國產化外，絕大多數藥物如前列腺素類、新型碳酸酐酶抑制劑類均依靠進口，其零售價頗高（見附表）。尤其是青光眼需長期治療，很多患者因無法承擔價格昂貴的進口藥物而使其治療受到了限制。

    鑒于國內目前抗青光眼藥物的結構情況，盡快開發療效確切、不良反應小的國產新藥已成當下的焦點。

    β-受體阻滯劑

    自Phillipe等人首先發現靜脈注射心得安可降低青光眼患者的高眼壓至今，已有30多年的歷史，而噻嗎洛爾的問世則更加速了該類藥物用于治療青光眼的發展。迄今為止，全球已有多只β-受體阻滯劑應用于臨床。

    噻嗎洛爾（Timolol）由ATON制藥公司開發，現已成為默沙東公司旗下的產品，是FDA于1982年1月批準的首只用于治療青光眼的滴眼劑，適用于原發性原發性、開角型青光眼。

    噻嗎洛爾是一種非選擇性β-受體阻滯劑，直接阻斷睫狀突中的β2-受體，抑制CAMP的產生，使非色素睫狀上皮中的線粒體的氧化磷酸化作用被消解，從而減少房水生成而降低眼壓。本品治療效果優于傳統的降眼壓藥物，具有起效快、副作用小、耐受性好的特點，不良反應主要是眼部不適、角膜感覺缺失及眼干。

    倍他洛爾（betaxolol）由愛爾康眼科公司開發，商品名“貝特舒”，于1985年8月獲FDA批準，適用于慢性開角型青光眼、高眼壓癥、正常眼壓性青光眼。

    本品為選擇性β1-受體阻滯劑，通過減少房水生成，達到降眼壓作用，并可以增加眼底血流，起到保護視野作用。與噻嗎洛爾相比，其降眼壓效力較弱，大約相差2mmHg，用藥后半小時內起效，2小時內可達最大降壓效果，滴藥后可維持降壓12小時。由于本品不阻斷β2-受體，因此不引起血管收縮。同時，有關中樞神經系統方面的副作用也較噻嗎洛爾少見。

    左布諾洛爾（levobunolol）由愛力根公司開發，商品名“貝他根”，于1985年12月獲FDA批準，適用于原發性開角型青光眼的降眼壓。

    本品對β-受體的阻斷作用較其右旋異構體強60倍，無明顯的局麻作用和內在擬交感作用，療效與噻嗎洛爾相當，但具有起效快，維持時間長（可達24小時）的特點。其主要代謝物二氫丁萘酮洛爾與主藥有相同的降眼壓效應，且半衰期更長。

    卡替洛爾（Carteolol）由日本大冢公司開發，商品名“美開朗”，于1990年5月獲FDA批準上市，對原發性開角型青光眼具有良好的降低眼內壓療效。

本品為非選擇性β-受體阻斷劑，對β1和β2-受體均有阻斷作用，具有極小或不具有局麻作用，并可使眼壓下降22%～25%，其主要代謝物8-羥基-卡替洛爾也具有降眼壓作用。主要不良反應是暫時性眼灼燒、眼刺痛及流淚、結膜充血性水腫。

    噻嗎洛爾凝膠由ATON制藥公司開發，現已成為默沙東公司旗下產品，商品名“添眼清-善”，于1993年11月獲FDA批準，用于治療高眼壓或開角型青光眼內壓升高。由于噻嗎洛爾滴眼液可通過鼻淚管進入鼻腔而被吸收，從而對有心動過緩和支氣管哮喘的患者可能會導致不良反應。而噻嗎洛爾凝膠通過制劑改進控制藥物釋放，提高眼組織局部生物利用度，減輕因全身吸收產生的不良反應，且可延長藥物作用時間，減少用藥次數，給患者帶來方便。

    本品1998年1月8日在中國獲得行政保護，并已于2005年7月8日終止，但目前尚無進口，亦無國內企業生產及申報。

    碳酸酐酶抑制劑

    碳酸酐酶抑制劑是通過抑制碳酸酐酶的活性使碳酸氫根離子產生減少，影響房水生產量，使眼壓降低?？诜妓狒敢种苿–AI）用于治療青光眼和降眼壓已有50多年，該類藥物降眼壓療效可達40%～60%，由于口服CAI選擇性較差，其可引起神經、消化系統以及代謝方面的不良反應而使其臨床應用始終受到限制。

    上世紀80年代發展的局部用CAI藥物可有效改善上述不良反應，同時還可降低夜間的房水流率，提高青光眼患者的眼灌注量。目前，局部用CAI已成為對β-受體阻斷劑有禁忌且不能耐受縮瞳劑的患者的首選用藥。

    多佐胺（Dorzolamide）由默沙東公司開發，商品名“舒凈露”，是FDA于1994年12月批準的首只眼用CAI，適用于β-受體阻滯劑治療無效的原發性開角型青光眼和剝脫綜合征繼發性青光眼。

    本品除對CAⅡ具有強效抑制作用外，還可使眼內血管擴張，對眼灌注有積極影響。單側滴眼后僅減少本側眼的眼壓及房水流速，不會影響對側眼的眼壓及房水流速；滴眼后不會產生全身性代謝變化。本品可與其它大多數局部抗青光眼藥物聯合使用，并有協同作用。其主要不良反應為眼部灼燒感、眼周皮炎、刺痛和不適。

    本品于1998年1月8日在中國獲行政保護，已于2005年7月8日終止，但目前尚未進口，亦無國內企業生產及申報。

    布林佐胺（Brinzolamide）由愛爾康眼科公司開發，商品名“派立明”，于1998年4月獲FDA批準，適用于開角型青光眼、高眼壓癥以及不能耐受β-受體阻滯劑的青光眼患者。

    布林佐胺是一種可選擇性、高親和力及明顯抑制CAⅡ的活性的藥物，可減少房水生成，從而有效降低眼壓。具有降眼壓作用強、效果穩定、副作用小、耐受性好的特點，其主要不良反應是滴藥后短暫的視物模糊、眼部不適、異物感以及結膜充血。

    α-受體激動劑

    溴莫尼定（Brimonidine）由美國愛力根公司研制，商品名“阿法根”，于2001年3月獲FDA批準。

溴莫尼定是一種選擇性的α2-受體激動劑，避免α1-受體介導的心血管系統的副作用，其對心肺功能幾乎無影響，可作為β-受體阻滯劑禁忌患者首選藥物。

    本品可抑制房水生成，增加房水排出，增加神經節細胞存活率，減少神經節細胞缺失率，具有保護視神經保護潛力。其不良反應為口干、眼部充血、眼部不適、頭痛和疲勞。

    前列腺素類

    前列腺素類藥物是最強效的降眼壓藥，是前列腺素FP受體興奮劑的前體，能增加葡萄膜鞏膜的房水外流而降低眼壓，且不影響房水的生產。目前前列腺素類藥物在歐美等發達國家已成為治療青光眼的一線用藥。

    拉坦前列素（latanoprost）由法瑪西亞開發，現已成為輝瑞公司旗下產品，商品名“適利達”，是FDA于1996年6月批準的首只前列腺素類藥物。

    本品適用于治療對其他藥物不能耐受或療效較差的原發性開角型青光眼及眼壓過高型青光眼。臨床研究表明，使用后在夜晚同樣能達到白天的降眼壓效果，其降眼壓作用為25%～36%，具有降眼壓持續穩定、全身耐受性良好、可長期使用的特點。與其他局部抗青光眼藥物聯合使用時，有累加降眼壓的作用。主要不良反應有結膜充血、眼部癢感、眼痛和角膜點狀糜爛等。

    適利達2010年在美國的處方藥銷量Top200中排名第65位，銷售額達5.02億美元，同比增長9.1%。

    貝美前列素（Bimatoprost）由Allergan公司開發，商品名“盧美根”，于2001年3月獲FDA批準，用于降低對其他降眼壓制劑不能耐受或不夠敏感的（多次用藥無法達到目標眼內壓值）開角型青光眼及高眼壓癥患者的眼內壓。

    貝美前列素具有雙重降壓作用，可通過增加房水經小梁網及葡萄膜鞏膜兩條外流途徑而降低眼內壓。臨床文獻報道，其平均降眼壓效果可達30%以上，其可有效地控制晝夜眼壓波動，并具有良好的耐受性和安全性，患者的依從性較好。

    曲伏前列素（Travoprost）由愛爾康眼科公司開發，商品名“蘇為坦”，于2006年9月獲FDA批準，用于治療原發性開角型青光眼和高眼壓癥。臨床試驗證明，本品具有較強的降壓眼作用，并能增加視乳頭的血流量；其具有療效持久、穩定晝夜眼壓波動的特點，其最常見不良反應為結膜充血。

    他氟前列腺素（Tafluprost）由日本參天制藥和默沙東公司聯合開發，商品名“Saflutan”，于2008年首次在德國上市，用于治療原發性開角型青光眼和高眼壓。

    本品是一只酯化的前藥，可加強其角鞏膜滲透性，經酶水解后轉化成具有活性的羧酸形式（AFP-172）而進入房水中。AFP-172通過與前列腺素FR受體相互作用，促進脈絡膜鞏膜間的房水流出，從而達到降眼壓。臨床研究證實，其降眼壓效果明顯優于拉坦前列腺素。

    目前尚無企業向SFDA提出有關他氟前列腺素的注冊申報。

    復方制劑

    為增強降眼壓作用，減少不良反應以提高患者的耐受性和依從性，臨床上已逐漸采用復方制劑治療青光眼。

近10年來，復方制劑發展迅速，已有多只產品在歐美等發達國家率先上市并應用于臨床。在這些已上市的復方制劑中，絕大多數含有β-受體阻滯劑。隨著前列腺素類藥物逐漸取代β-受體阻滯劑成為一線用藥，含有前列腺素類藥物的復方制劑將有可能成為未來治療青光眼的新療法、新策略。
    多佐胺/噻嗎洛爾（Dorzolamide/Timolol）由默沙東公司開發，主要由0.5%馬來酸噻嗎洛爾和0.5%多佐胺組成，商品名“Cosopt”，于1998年4月獲FDA批準，適用于降低開角型青光眼眼壓或治療高眼壓癥。

    本品由β-受體阻滯劑與碳酸酐酶抑制劑組成，通過多種途徑降低眼壓，其療效明顯高于該品中的任何單一成分，而與單一成分相比，具有更好的依從性和耐受性，不良反應的發生率和嚴重程度與兩藥聯用相似。

    默沙東公司已于2010年9月向SFDA提出進口注冊，目前國內無企業生產及申報。

    布林佐胺/噻嗎洛爾（Brinzolamide/Timolol）由愛爾康眼科公司開發，每1ml滴眼液含有10mg布林佐胺和5mg馬來酸噻嗎洛爾，商品名“Azarga”，于2008年11月獲EMA批準，用于治療單一用藥不能降低眼壓的開角型青光眼或高眼壓。

    臨床試驗證明，本品的療效與Cosopt相當，但耐受性與用藥的舒適度較Cosopt好。在Azarga與Cosopt的對照臨床研究中，79%的青光眼患者更青睞Azarga。許多醫生認為，用藥的舒適性可提高青光眼患者用藥的持續性。

    愛爾康眼科公司已于2009年在中國獲得Azarga的臨床批文，目前正在我國10家臨床基地開展Ⅲ期臨床研究。

    溴莫尼定/噻嗎洛爾（Brimonidine/Timolol）由愛力根制藥公司開發，商品名“科比根”。

    本品由0.5%馬來酸噻嗎洛爾和0.2%酒石酸溴莫尼定組成，于2007年11月獲FDA批準，用于降低其他藥物控制效果不良、需輔助或替代治療的青光眼或眼壓過高患者的眼壓。科比根是由β-受體阻滯劑和α-受體激動劑組成，可通過多種途徑降低眼壓，其安全有效、耐受性良好。

    愛力根制藥公司已于2010年7月在中國獲得科比根的臨床批文，目前正在我國開展臨床研究。

    拉坦前列素/噻嗎洛爾（latanoprost/Timolol）由輝瑞公司開發，每1ml滴眼液含50μg拉坦前列素和6.8mg馬來酸噻嗎洛爾，商品名“適利加”，于2001年10月獲FDA批準，用于降低開角型青光眼和高眼壓癥病人升高的眼壓，并適用于β-受體阻滯劑局部治療效果不佳的患者。

    本品具有較強的降眼壓作用，晝夜均有效，而且作用高峰時間提前至用藥后6小時，可持續48小時。本品耐受性好、副作用小。

    適利加已于2008年進口中國，目前無國內企業生產及申報。

    貝美前列腺素/噻嗎洛爾（Bimatoprost/Timolol）由愛力根制藥公司開發，商品名“Ganfort”，于2006年5月獲EMA批準，用于對傳統β-阻斷劑或前列腺素衍生物治療無效的廣角性青光眼，或高眼壓癥病患降低眼內壓。

本品是由0.03%貝美前列腺素和0.5%馬來酸噻嗎洛爾組成的復方制劑，其降眼壓作用比單獨用其中一種組分強，可產生持續恒定的降眼壓作用，有利于提高患者的依從性。臨床試驗證明，本品耐受性良好，與使用貝美前列腺素單方溶液相比，充血現象可降低40%，適合患者長期使用。

    愛力根制藥公司已在中國完成Ganfort的臨床研究，并于2011年4月向SFDA提交申報生產的申請。

    曲伏前列素/噻嗎洛爾（Travoprost/Timolol）由愛爾康眼科公司開發，商品名“DuoTrav”，于2005年首次在澳大利亞上市。

    本品由0.004％曲伏前列素和0.5％噻嗎心安組成，可有效降低眼壓，且早晚用藥時療效相似。臨床試驗證明，本品降眼壓作用比單獨用其中一種組分強，不良反應與單用兩種藥物時無明顯差別。

    愛爾康眼科公司已于2008年12月獲得SFDA頒發的DuoTrav臨床批文，目前正在中國進行臨床試驗。