生物制品的開發(fā)已成為一個日臻成熟的產(chǎn)業(yè)，而且使用此類藥物的患者群也在不斷增加并相對固定，同時，新一代產(chǎn)品也開始出現(xiàn)。

    新一代生物制品主要是后續(xù)生物制品(Follow-onbiologics)，包括模仿產(chǎn)品(Imitator)、Biobetter和生物仿制藥（Biosimilar），其中生物仿制藥與原研產(chǎn)品高度相似，可替換原研產(chǎn)品。雖然后續(xù)生物制品在容易獲得市場成功的同時，也面臨著諸多挑戰(zhàn)。然而，對后續(xù)生物制劑的成本和效益詳細分析，可以為企業(yè)加大開發(fā)投資力度，追逐更好的市場機遇提供新的思路。

    早在2010年3月23日，全球最大的醫(yī)藥市場——美國就頒布了《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法（BPCA）》。于是，F(xiàn)DA開始制定生物仿制藥的批準指導原則。

    三類后續(xù)產(chǎn)品

    生物仿制藥的一個重要特點就是，并非所有高度相似的產(chǎn)品都具有“互換性”，但所有有“互換性”的產(chǎn)品都是“高度相似”的。可互換的后續(xù)生物制品可以取代原來的產(chǎn)品，從而增加潛在的市場使用率。一只“高度相似”的產(chǎn)品，應與原研產(chǎn)品具有相同的臨床療效，同時具有自己的使用方法。這種區(qū)分是必要的，因為生物制品的復雜性可能會引起免疫反應和其他副作用上的差異，這是通過分析方法或在體內(nèi)試驗很難發(fā)現(xiàn)的。在發(fā)達國家醫(yī)藥市場，如歐洲、澳大利亞、加拿大、日本，監(jiān)管都非常嚴格，并已頒布了相關(guān)指導原則。尤其是歐洲市場，“相似性”的雙層分析法具有豐富經(jīng)驗。

    正當發(fā)達醫(yī)藥市場對生物仿制藥的定義和批準制定相關(guān)規(guī)則時，模仿產(chǎn)品也悄然出現(xiàn)在人們的視線中。該類產(chǎn)品主要是模仿原研產(chǎn)品，但由于質(zhì)量和成分上的差異，它們一般被認為是與原研產(chǎn)品不相似的。任何這些產(chǎn)品與原研產(chǎn)品具有高度相似性的聲明，在發(fā)達國家醫(yī)藥市場都引起了爭議。

    后續(xù)生物制品的最后一類是Biobetter產(chǎn)品，與原研產(chǎn)品不相似，而且可能更具優(yōu)勢。因此Biobetter也被稱為Biosuperiors，是對原研生物制品的改進，同時增強安全性、有效性或給藥途徑。Biobetter是通過化學修飾、融合蛋白、氨基酸序列改變或糖基化等途徑改進的結(jié)果，Biobetter與原研生物制品靶點一樣，但作用時間更持久，而且通常是劑量降低，副作用較少。Biobetter要想通過審批，產(chǎn)品質(zhì)量、安全性和臨床療效數(shù)據(jù)必須比原研產(chǎn)品更具有優(yōu)勢。

    政策嚴苛

    要想達到監(jiān)管機構(gòu)的要求，一只生物仿制藥產(chǎn)品的開發(fā)成本估計約為7500萬～2.5億美元，而美國聯(lián)邦貿(mào)易委員會估計這一數(shù)據(jù)為1億～2億美元。不過全球各個市場的監(jiān)管要求還是有差異的。由于監(jiān)管機構(gòu)對生物仿制藥的臨床試驗要求較高，因此其開發(fā)成本也遠遠高于新分子實體的開發(fā)，其潛在銷售額平均每年超過2500萬美元。

    對于生物仿制藥的利潤，從歐洲生物仿制藥上市帶來的投資回報可以窺見一斑。在歐洲，生物仿制藥獲得歐盟批準后，每個會員國會決定該產(chǎn)品是否可替代參比制劑以及什么情況下可以替代。歐洲促紅細胞生成素（EPO）市場約為6億美元，為該藥的生物仿制藥提供了大約1.85億美元的市場空間，最大的制造商將會獲得1億美元銷售額。

這些數(shù)字都是理論上的，真正的銷售數(shù)字也許并非如此可觀。以山德士公司為例，生物仿制藥業(yè)務已成為公司的主要業(yè)務，而其Omnitrope，Binocrit（EPO）和重組人粒細胞集落刺激因子Zarzio（G-CSF）的3只生物仿制藥2010年在全球的總銷量額僅為1.85億美元。
    導致實際銷量與理論數(shù)字之間發(fā)生偏差的關(guān)鍵因素是每個國家政策上的差異。雖然美國潛在市場是歐洲的1.5倍，但如果產(chǎn)品要想實現(xiàn)在美國每年2.50億美元的銷售目標，則需要被授予與原研產(chǎn)品可互換的地位。

    脫離價格驅(qū)動

    與生物仿制藥的審批規(guī)定不同，Ｂiobetter批準的路線非常明確。在美國，Ｂiobetter需要提交完整的生物許可申請（BLA），要想在其他市場上市，監(jiān)管機構(gòu)會要求提供同樣的程序。新產(chǎn)品通過BLA過程的成本估計為12.4億美元（包含失敗導致的成本開支）。進入BLA程序的產(chǎn)品市場成功率高達30％，這主要是由于原研產(chǎn)品靶點和療效已經(jīng)知曉。因此，Ｂiobetter在開發(fā)過程中遭遇失敗往往是由于副作用，而不是缺乏有效性。因此，若計算Ｂiobetter的平均開發(fā)成本，單品直接費用估計為3.75億美元。

    在Ｂiobetter的開發(fā)過程中，通過修飾可大大提高Ｂiobetter產(chǎn)品的療效，而企業(yè)也可以通過開發(fā)平臺技術(shù)進一步提高成功率。使用一致的平臺，也同樣能降低生產(chǎn)設(shè)計成本，并可簡化定性分析程序。

    也許有人會有這樣的疑問：如果Ｂiobetter藥物上市的成本比生物仿制藥高出２～４倍，那還有什么優(yōu)勢？其實不然，Ｂiobetter最明顯的優(yōu)勢就是，它是新型產(chǎn)品，因此，在美國，至少具有12年的市場獨占權(quán)。在歐洲和其他市場，獨占權(quán)與專利保護緊密聯(lián)系。從歐洲生物仿制藥競爭的經(jīng)驗數(shù)據(jù)表明，生物仿制藥的競爭力較弱，因此Ｂiobetter的長期排他性市場獨占權(quán)對預期利潤具有重要意義。Ｂiobetter產(chǎn)品的許可證持有人也會從中獲益，產(chǎn)品特性的提高也必然會吸引更多患者，并增加該產(chǎn)品銷售收入。因此，生物仿制藥的目標是通過更低的價格優(yōu)勢搶占原研產(chǎn)品的市場份額，而Ｂiobetter產(chǎn)品卻是通過自身優(yōu)勢占領(lǐng)市場。因此，Ｂiobetter的盈利模式已不再是僅僅依靠價格驅(qū)動的業(yè)務模式。

    促多方合作

    生物制品市場將持續(xù)增長，在全球范圍內(nèi)，模仿產(chǎn)品的市場容量將繼續(xù)增長，尤其是在監(jiān)管力度較薄弱的地區(qū)。一些制造商可能會開發(fā)出質(zhì)量更好、安全性和有效性更具優(yōu)勢的模仿產(chǎn)品，從而在發(fā)達國家市場使模仿產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為生物仿制藥的地位。在模仿產(chǎn)品已建立的生產(chǎn)車間和市場基礎(chǔ)上，額外的投資將會為其帶來生物仿制藥地位，并可能帶來與生物仿制藥一樣合理的銷售回報。不過模仿產(chǎn)品像生物仿制藥那樣直接進入發(fā)達國家市場并取得可觀的經(jīng)濟效益幾乎是不可能的。

    Ｂiobetter在治療適應癥上提供了品牌競爭的機會。在過去的藥物開發(fā)模式中，疾病作用機制的確定促使了多個類似物或“me-too”產(chǎn)品的產(chǎn)生，如他汀類藥物市場上出現(xiàn)的立普妥（阿托伐他汀）、可定（蘇伐他汀）和舒適之（辛伐他汀）就是很好的例子。同樣，原研產(chǎn)品對作用靶點的確認將刺激Biobetter產(chǎn)品的開發(fā)。

這些數(shù)字都是理論上的，真正的銷售數(shù)字也許并非如此可觀。以山德士公司為例，生物仿制藥業(yè)務已成為公司的主要業(yè)務，而其Omnitrope，Binocrit（EPO）和重組人粒細胞集落刺激因子Zarzio（G-CSF）的3只生物仿制藥2010年在全球的總銷量額僅為1.85億美元。
    導致實際銷量與理論數(shù)字之間發(fā)生偏差的關(guān)鍵因素是每個國家政策上的差異。雖然美國潛在市場是歐洲的1.5倍，但如果產(chǎn)品要想實現(xiàn)在美國每年2.50億美元的銷售目標，則需要被授予與原研產(chǎn)品可互換的地位。

    脫離價格驅(qū)動

    與生物仿制藥的審批規(guī)定不同，Ｂiobetter批準的路線非常明確。在美國，Ｂiobetter需要提交完整的生物許可申請（BLA），要想在其他市場上市，監(jiān)管機構(gòu)會要求提供同樣的程序。新產(chǎn)品通過BLA過程的成本估計為12.4億美元（包含失敗導致的成本開支）。進入BLA程序的產(chǎn)品市場成功率高達30％，這主要是由于原研產(chǎn)品靶點和療效已經(jīng)知曉。因此，Ｂiobetter在開發(fā)過程中遭遇失敗往往是由于副作用，而不是缺乏有效性。因此，若計算Ｂiobetter的平均開發(fā)成本，單品直接費用估計為3.75億美元。

    在Ｂiobetter的開發(fā)過程中，通過修飾可大大提高Ｂiobetter產(chǎn)品的療效，而企業(yè)也可以通過開發(fā)平臺技術(shù)進一步提高成功率。使用一致的平臺，也同樣能降低生產(chǎn)設(shè)計成本，并可簡化定性分析程序。

    也許有人會有這樣的疑問：如果Ｂiobetter藥物上市的成本比生物仿制藥高出２～４倍，那還有什么優(yōu)勢？其實不然，Ｂiobetter最明顯的優(yōu)勢就是，它是新型產(chǎn)品，因此，在美國，至少具有12年的市場獨占權(quán)。在歐洲和其他市場，獨占權(quán)與專利保護緊密聯(lián)系。從歐洲生物仿制藥競爭的經(jīng)驗數(shù)據(jù)表明，生物仿制藥的競爭力較弱，因此Ｂiobetter的長期排他性市場獨占權(quán)對預期利潤具有重要意義。Ｂiobetter產(chǎn)品的許可證持有人也會從中獲益，產(chǎn)品特性的提高也必然會吸引更多患者，并增加該產(chǎn)品銷售收入。因此，生物仿制藥的目標是通過更低的價格優(yōu)勢搶占原研產(chǎn)品的市場份額，而Ｂiobetter產(chǎn)品卻是通過自身優(yōu)勢占領(lǐng)市場。因此，Ｂiobetter的盈利模式已不再是僅僅依靠價格驅(qū)動的業(yè)務模式。

    促多方合作

    生物制品市場將持續(xù)增長，在全球范圍內(nèi)，模仿產(chǎn)品的市場容量將繼續(xù)增長，尤其是在監(jiān)管力度較薄弱的地區(qū)。一些制造商可能會開發(fā)出質(zhì)量更好、安全性和有效性更具優(yōu)勢的模仿產(chǎn)品，從而在發(fā)達國家市場使模仿產(chǎn)品轉(zhuǎn)化為生物仿制藥的地位。在模仿產(chǎn)品已建立的生產(chǎn)車間和市場基礎(chǔ)上，額外的投資將會為其帶來生物仿制藥地位，并可能帶來與生物仿制藥一樣合理的銷售回報。不過模仿產(chǎn)品像生物仿制藥那樣直接進入發(fā)達國家市場并取得可觀的經(jīng)濟效益幾乎是不可能的。

    Ｂiobetter在治療適應癥上提供了品牌競爭的機會。在過去的藥物開發(fā)模式中，疾病作用機制的確定促使了多個類似物或“me-too”產(chǎn)品的產(chǎn)生，如他汀類藥物市場上出現(xiàn)的立普妥（阿托伐他汀）、可定（蘇伐他汀）和舒適之（辛伐他汀）就是很好的例子。同樣，原研產(chǎn)品對作用靶點的確認將刺激Biobetter產(chǎn)品的開發(fā)。