如何促進(jìn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研發(fā)復(fù)興2012年06月20日09:06醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)作者：金花

    即使未滿(mǎn)足的市場(chǎng)需求巨大，但中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾病的藥物研發(fā)所面臨的挑戰(zhàn)，令一些大型制藥公司望而卻步。神經(jīng)科學(xué)基礎(chǔ)研究的知識(shí)財(cái)富，怎樣才能成功地轉(zhuǎn)化為新的治療藥物？

    病理生理學(xué)有待闡釋

    在過(guò)去20年里，盡管神經(jīng)科學(xué)研究取得了長(zhǎng)足的發(fā)展，獲批的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病新藥數(shù)量仍然很低。此外，具有真正新作用機(jī)制的藥物更是罕見(jiàn)。如今廣泛使用的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物，如精神分裂癥和抑郁癥治療藥物，通常是基于多年前已確定的藥物作用機(jī)制所開(kāi)發(fā)出來(lái)的。

    開(kāi)發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物面臨的挑戰(zhàn)有：首先，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的病理生理學(xué)仍沒(méi)有得到很好地闡釋?zhuān)黄浯危壳爸袠猩窠?jīng)系統(tǒng)疾病的臨床前模型可能無(wú)法有效模擬新的發(fā)病機(jī)制；第三，缺乏疾病改善和預(yù)防有效的驗(yàn)證方法，包括缺乏合適的生物標(biāo)志物。

    科學(xué)家在疾病生物學(xué)和神經(jīng)遞質(zhì)受體的藥理學(xué)研究上已有了重大進(jìn)展，新的成像技術(shù)可有效幫助闡明中樞神經(jīng)系統(tǒng)潛在藥物的作用特點(diǎn)，許多新的中樞神經(jīng)系統(tǒng)靶點(diǎn)近年來(lái)也逐漸得到臨床驗(yàn)證。例如，AMPA（α-氨基-3-羥基-5-甲基4-異惡唑）受體增強(qiáng)劑和腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子1受體拮抗劑是兩類(lèi)具有潛力的抗抑郁藥，幾家大型制藥公司均獲得了臨床前研究資料。然而，這兩類(lèi)藥物還沒(méi)有進(jìn)入臨床試驗(yàn)，主要是因?yàn)闆](méi)有健康的腦內(nèi)靶點(diǎn)來(lái)促進(jìn)生物標(biāo)志物幫助人類(lèi)選擇劑量，對(duì)“假說(shuō)”進(jìn)行充分測(cè)試，進(jìn)而證明這些機(jī)制有效和安全。

    共享數(shù)據(jù)庫(kù)

    基于上述原因，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)的成功率低于基于已確定發(fā)病機(jī)制可反復(fù)優(yōu)化的其它領(lǐng)域的新藥研發(fā)。無(wú)怪乎制藥企業(yè)紛紛從中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域撤退。

    那么，該如何增加未來(lái)的開(kāi)發(fā)成功幾率，促進(jìn)此領(lǐng)域的研發(fā)復(fù)興呢？

    一個(gè)出發(fā)點(diǎn)是，思考我們從過(guò)去成功和失敗的經(jīng)驗(yàn)中得到什么。一個(gè)優(yōu)秀的案例是帕金森病治療藥物。帕金森病由黑質(zhì)多巴胺丟失引起，從而促使多巴胺替代療法（L-DOPA）和多巴胺增強(qiáng)藥物（多巴胺受體激動(dòng)劑，兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和單胺氧化酶B抑制劑）的開(kāi)發(fā)，以改善患者的運(yùn)動(dòng)癥狀。

    在我們了解疾病的病理生理進(jìn)展中，特別是近年來(lái)基于基因組學(xué)的應(yīng)用進(jìn)展，中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病大量潛在的藥物靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)。然而，每一個(gè)新靶點(diǎn)在驗(yàn)證其與疾病相關(guān)性，并找出合適方法進(jìn)行干預(yù)上存在巨大挑戰(zhàn)。

    中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物開(kāi)發(fā)的高失敗率主要是對(duì)疾病機(jī)制了解不足。原本可以把整個(gè)領(lǐng)域的研究集合起來(lái)創(chuàng)建一個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)，但現(xiàn)在的情況是，不同企業(yè)花費(fèi)大量時(shí)間和金錢(qián)尋找那些已被別人發(fā)現(xiàn)的靶點(diǎn)，而不是建立在已有的研究成果之上。如果科學(xué)家能系統(tǒng)地研究一個(gè)重要假設(shè)，業(yè)界可分享其研究結(jié)果，該領(lǐng)域的研究無(wú)疑將變得更有效率。

    在進(jìn)行開(kāi)發(fā)之前，制藥行業(yè)應(yīng)通過(guò)多種方法對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的靶點(diǎn)進(jìn)行驗(yàn)證，如阿爾茨海默病影像學(xué)倡議(ADNI)和帕金森病標(biāo)記物研究項(xiàng)目(PPMI)，都是很有價(jià)值的做法。基于人類(lèi)遺傳學(xué)、病理生理學(xué)和藥理動(dòng)物學(xué)（包括轉(zhuǎn)基因模型）以及生物標(biāo)志物的發(fā)展與特性，開(kāi)始時(shí)有很多重要的靶點(diǎn)需要研究，到最后僅有極少數(shù)符合要求。

上一頁(yè)12下一頁(yè)