今年3月初，《文匯報(bào)》發(fā)布消息稱：全球首個(gè)血管加壓素（又稱利尿激素）受體拮抗劑托伐普坦（商品為蘇麥卡）在中國(guó)上市。這預(yù)示著我國(guó)臨床醫(yī)生以及低鈉血癥患者有了全新的治療選擇。   　　蘇麥卡由浙江大冢制藥有限公司開(kāi)發(fā)，2006年2月7日該公司向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（SFDA）新藥審評(píng)中心提交托伐普坦的新藥臨床申請(qǐng)。經(jīng)過(guò)5年半的注冊(cè)申報(bào)以及臨床研究，于2011年9月23日獲得了上市許可。   　　蘇麥卡同時(shí)也是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的首個(gè)口服、具有選擇性的血管加壓素V2受體拮抗劑，F(xiàn)DA的批準(zhǔn)日期為2009年5月19日。在FDA批準(zhǔn)托伐普坦之前，于2007年2月28日批準(zhǔn)了安斯泰來(lái)的注射用考尼伐坦?？寄岱ヌ古c托伐普坦同屬精氨酸血管加壓素（AVP）受體拮抗劑，都用于正常血容量和高血容量低鈉血癥患者的治療。   　　由于與傳統(tǒng)低鈉血癥的治療方案相比，血管加壓素受體拮抗劑類藥物在提高自由水的清除和尿液排出，降低尿液滲透壓最終提高血清鈉濃度的同時(shí)，還具有不改變隨尿液排出鈉和鉀量以及血鈉濃度等優(yōu)勢(shì)。所以業(yè)內(nèi)專家認(rèn)為，血管加壓素受體（AVP）拮抗劑的問(wèn)世標(biāo)志著治療低鈉血癥新時(shí)代的來(lái)臨。   　　本文將對(duì)低鈉血癥、AVP受體拮抗劑以及上市研發(fā)產(chǎn)品作一些簡(jiǎn)單的介紹。   　　1.慢性心力衰竭成誘因   　　慢性心力衰竭導(dǎo)致的低鈉血癥在臨床上發(fā)病率很高。有報(bào)道稱，心力衰竭時(shí)，低鈉血癥的發(fā)生率為16%～58%，而且與患者的死亡率密切相關(guān)。   　　慢性心力衰竭時(shí)臨床表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜，同時(shí)患有多種疾病，如支氣管哮喘、慢性支氣管炎、慢性阻塞性肺氣腫、高血壓病、電解質(zhì)紊亂等，既影響患者治療及預(yù)后，也可能使疾病惡化并產(chǎn)生各種并發(fā)癥而死亡。有研究顯示，患者的年齡、心力衰竭嚴(yán)重程度、心臟病的種類、利尿劑的使用可對(duì)心力衰竭患者產(chǎn)生低鈉血癥造成影響。年齡大于60歲的患者，低鈉血癥的發(fā)生率較年齡小于60歲的患者有所增加，主要是因?yàn)槔夏耆松眢w器官功能退化，一旦患病，極易引起電解質(zhì)平衡失調(diào)。   　　低鈉血癥與基礎(chǔ)心功能受損程度也密切相關(guān)，有研究結(jié)果提示，肺心病合并低鈉血癥的發(fā)病率最高。慢性心力衰竭合并低鈉血癥最常見(jiàn)的是缺鈉性低鈉血癥和稀釋性低鈉血癥。原因是長(zhǎng)期、反復(fù)、大量使用利尿劑如呋塞米、噻嗪類等，抑制對(duì)鈉的重吸收，同時(shí)，患者對(duì)利尿劑的反應(yīng)越差，就常需要較大劑量的髓袢利尿劑，且常用噻嗪類利尿劑與髓袢利尿劑合用而產(chǎn)生協(xié)調(diào)作用。從而越易出現(xiàn)缺鈉性低鈉血癥。   　　此外，肝硬化尤其是合并腹水患者中，約30%會(huì)發(fā)生稀釋性低鈉血癥，在難治性腹水或肝腎綜合征患者中，這一比例可高達(dá)50%?；颊邥?huì)表現(xiàn)出惡心、意識(shí)障礙、昏睡、注意力缺失、步態(tài)不穩(wěn)和意外摔倒等癥狀，低鈉嚴(yán)重時(shí)，可出現(xiàn)驚厥、昏迷，甚至死亡。   　　2.現(xiàn)有治療方案問(wèn)題多   　　調(diào)整低鈉血癥的發(fā)展速度，是現(xiàn)有治療藥物最關(guān)注的問(wèn)題之一。因?yàn)檫^(guò)快的糾正低鈉血癥會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)神經(jīng)性后遺癥，其中最常見(jiàn)的后遺癥為滲透性脫髓鞘綜合征。   　　此外，治療后的并發(fā)癥通常發(fā)生在沒(méi)有預(yù)計(jì)到的患者低鈉血癥“自動(dòng)糾正”過(guò)程中。容量丟失，皮質(zhì)醇激素缺乏，醋酸去氨加壓素（DDAVP）或使用噻嗪類利尿劑引起的低鈉血癥特別容易受到損傷。在這些紊亂中，一旦低鈉血癥由于補(bǔ)液、皮質(zhì)醇替代或停止使用醋酸去氨加壓素、噻嗪類利尿劑而消失時(shí)，水利尿的情況馬上就會(huì)出現(xiàn)。在沒(méi)有非滲透因素刺激精氨酸血管加壓素（AVP）的分泌時(shí)，低鈉血癥患者會(huì)排出最大量的稀釋性尿，可以使每小時(shí)血鈉濃度>2mmol/L的速度增加，這些過(guò)度糾正引起的潛在性生命威脅會(huì)在12小時(shí)內(nèi)發(fā)生。除了這些過(guò)度糾正低鈉血癥的危險(xiǎn)因素外，最佳的糾正目標(biāo)為每天不超過(guò)8mmol/L，而且要經(jīng)常檢查血鈉濃度和尿的排出量。   　　對(duì)于急性癥狀的低鈉血癥而言，要求血漿鈉離子濃度為2mmol/L每小時(shí)直到癥狀減退，可以使用或者不使用髓袢利尿劑如呋塞米（furosemide）；對(duì)于慢性癥狀低鈉血癥，要求糾正率應(yīng)該控制在0.5～1mmol/L。當(dāng)癥狀消失，血漿鈉離子濃度增加10%時(shí)，應(yīng)終止藥物治療。髓袢利尿劑如呋塞米等可以使用也可以不使用。此外，對(duì)于慢性無(wú)癥狀低鈉血癥而言，可以采用限制液體攝入，或者使用其他藥物進(jìn)行治療。表1中總結(jié)了低鈉血癥的現(xiàn)有治療方案以及該治療方案的不足。   　　3.AVP受體拮抗劑“發(fā)跡”   　　血管加壓素AVP受體是G蛋白偶聯(lián)受體，包括血管緊張性受體（V1a）、血小板聚集性受體（V1b）、刺激同性離子和心肌蛋白合成受體（V1a）和下丘腦ACTH分泌受體（V1b）。在腎臟集合管主細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞發(fā)現(xiàn)有血管加壓素受體V2受體（AVP-V2），分別介導(dǎo)AVP的抗利尿作用。AVPV2受體激活的Gs偶聯(lián)的腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)，在腎臟則激活了蛋白酶A，從而使位于細(xì)胞內(nèi)頂囊的水通道-2（AQP2）在蛋白酶A的作用下磷酸化。磷酸化后會(huì)刺激細(xì)胞內(nèi)的頂囊向頂部細(xì)胞膜運(yùn)輸，隨后，AQP2將插入細(xì)胞膜。激活這種信號(hào)級(jí)聯(lián)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路對(duì)集合管可滲透性水很有幫助，并且，當(dāng)AVP缺乏或受到慢性抑制時(shí)，這種頂膜水的可滲透性明顯降低。基于該發(fā)現(xiàn)，科學(xué)家們開(kāi)始將AVP拮抗劑作為利尿劑藥物進(jìn)行開(kāi)發(fā)。   　　在上世紀(jì)70年代，AVP受體拮抗劑得到了飛速發(fā)展，主要是在AVP的多肽類似物上。因?yàn)檫@類多肽藥物激活人體的V2R作用較弱，從而限制了其研發(fā)進(jìn)程。1993年，科學(xué)家們報(bào)道了第一個(gè)在人體中成功使用并能夠產(chǎn)生利尿作用的非肽類V2R拮抗劑。V2R拮抗劑會(huì)增加尿的排出量，就像呋塞米一樣。但在利尿特性上，它們之間又有很大不同，即它只排出水，而不會(huì)明顯增加尿中溶質(zhì)如鈉、鉀的含量。因此，AVPV2R拮抗劑與傳統(tǒng)的通過(guò)阻斷遠(yuǎn)端小管鈉轉(zhuǎn)運(yùn)通道的利尿劑不同，它只排出水，而不是既排水又排電解質(zhì)。正是由于這個(gè)原因，AVPV2R拮抗劑獨(dú)特的腎性利水作用，使它從眾多的利尿劑（即利尿又排鈉鉀等溶質(zhì)的利尿劑）中脫穎而出，成為眾多廠家研發(fā)的焦點(diǎn)。   　　4.主要產(chǎn)品各有優(yōu)勢(shì)   　　莫扎伐普坦（Mozavaptan）——全球首個(gè)獲批的非肽類血管加壓素拮抗劑。本品由日本大塚制藥株式會(huì)社研發(fā)，于2006年上市用于低鈉血癥的治療，本品對(duì)血管加壓素V2受體的選擇性是V1受體的100倍。本品為口服制劑，規(guī)格為30mg/片。由于本品在日本為罕見(jiàn)病用藥，所以在獲批的說(shuō)明書(shū)中，本品的臨床病例只有16例。   　　其用法為每日1次，每次30mg。本品在中國(guó)無(wú)化合物專利，而原研公司在申請(qǐng)的制備工藝專利已于2010年到期。   　　考尼伐坦（Conivaptan）——美國(guó)FDA批準(zhǔn)的血管加壓素受體拮抗劑?？寄岱ヌ褂扇毡旧街畠?nèi)公司開(kāi)發(fā)，由安斯泰來(lái)公司在2007年2月28日在美國(guó)獲批上市。本品為美國(guó)首個(gè)獲批的血管加壓素V1a/V2受體拮抗劑，適用于高血容量和血容量正常的低血鈉癥的住院患者的治療，但它不適用于充血性心力衰竭的治療。在心力衰竭患者中，只有當(dāng)確定本品帶來(lái)的臨床益處大于其給患者帶來(lái)的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能在心力衰竭的患者中使用。   　　由于所有非肽類血管加壓素拮抗劑藥物都是細(xì)胞色素P450-3A4（CYP3A4）系統(tǒng)的抑制劑。但考尼伐坦在這方面的作用影響更大。所以，盡管本品具有口服活性，但是FDA還是只批準(zhǔn)了其注射劑型（規(guī)格為20mg），而且規(guī)定類似于安定藥物-安泰樂(lè)那樣，只允許有4天的處方量，且只能在醫(yī)院內(nèi)使用。   　　本品的使用較為復(fù)雜，一般在15～30℃下避光保存（不可保存在15℃以下環(huán)境）。只能經(jīng)大靜脈給藥，建議每天更換一次注射部位，以減輕可能出現(xiàn)的血管刺激反應(yīng)，且只能用5%葡萄糖注射液稀釋給藥，而不適用于乳酸林格注射液或生理鹽水。   　　一項(xiàng)隨機(jī)、多中心靜脈注射用考尼伐坦的安全性和有效性臨床研究表明，與安慰劑對(duì)比，持續(xù)靜脈滴注考尼伐坦40mg或80mg共4天，患者的血鈉水平明顯升高，而且耐受性良好。   　　日本山之內(nèi)制藥株式會(huì)社在中國(guó)已獲得有關(guān)本品化合物專利權(quán)，該專利ZL94192831.4將于2014年7月到期。   　　目前，北京福瑞康正醫(yī)藥科技研究所提出了本品的國(guó)產(chǎn)注冊(cè)申請(qǐng)，注冊(cè)分類為3.1類。   　　托伐普坦——FDA批準(zhǔn)的首個(gè)口服長(zhǎng)效型血管加壓素受體拮抗劑。本品由日本大冢制藥（OtsukaPharm）公司研發(fā)，于2009年5月19日由美國(guó)FDA獲批，為FDA批準(zhǔn)的首個(gè)口服V2受體拮抗劑。用于治療有臨床明顯癥狀的高血容量和正常血容量的低鈉血癥（血鈉水平<125mEq·L或已經(jīng)限制攝取液體控制癥狀、低鈉血癥癥狀不是太顯著）患者，包括心衰、肝硬化以及SIADH導(dǎo)致的低鈉血癥。但需要立即升高血鈉水平以預(yù)防或治療嚴(yán)重神經(jīng)癥狀者不宜用此藥。國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)申報(bào)國(guó)產(chǎn)制劑，浙江大冢制藥有限公司的托伐普坦片已于2011年9月23日獲得了SFDA的上市批準(zhǔn)。   　　歐美臨床研究（SALT-1/SALT-2）顯示，對(duì)于心力衰竭、肝硬化，抗利尿激素分泌異常綜合征（SIADH）等疾病引起的高容性或等容性低鈉血癥患者，蘇麥卡可以顯著糾正血清鈉濃度，而且在治療期間無(wú)需限制液體攝入。   　　美國(guó)一項(xiàng)臨床研究（EVEREST）顯示，對(duì)于心力衰竭加重的患者，在服用蘇麥卡的第1天，患者體重下降和呼吸困難改善情況均顯著優(yōu)于安慰劑對(duì)照組；在第7天，水腫情況顯著優(yōu)于對(duì)照組，且未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。   　　審評(píng)中的利伐普坦（Lixivaptan）。利伐普坦于2004年由Cardiokine從惠氏公司獲得許可，2007年Cardiokine與BiogenIdec達(dá)成聯(lián)合開(kāi)發(fā)本品的協(xié)議，根據(jù)該協(xié)議，BiogenIdec公司將付給Cardiokine公司5000萬(wàn)美元的首款，以及1.7億美元的里程碑費(fèi)用，但是該協(xié)議于2010年11月終止，由于BiogenIdec縮小了研發(fā)產(chǎn)品線的范圍。   　　利伐普坦用于治療由充血性心衰、肝硬化以及血管加壓素分泌不足綜合征導(dǎo)致的低鈉血癥患者。   　　目前Lixivaptan的研究報(bào)道較多，Ⅱ期臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在SIADH患者用藥48小時(shí)后血清鈉濃度和尿流率明顯增加，伴有體重、尿滲透壓、尿鈉下降，而血漿腎素、醛固酮、AVP和肌酐清除率無(wú)變化。在大規(guī)模、長(zhǎng)時(shí)間的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，Lixivaptan升高，血鈉有劑量依賴效應(yīng)，使用高劑量提升血鈉更快。在這些試驗(yàn)中，不良反應(yīng)報(bào)道較少，唯一的明顯副作用便是出現(xiàn)煩渴癥狀，且在高劑量組中更為明顯。Cardiokine已于2011年底向FDA提交利伐普坦的申請(qǐng)。   　　此外，還包括在2011年底中止研發(fā)的賽諾菲公司的satavaptan。由于在由1200名患者參加的III期臨床研究中，satavaptan在控制腹水方面與安慰劑對(duì)照組并無(wú)顯著差異，盡管在改善低鈉血癥患者血清鈉濃度方面比安慰劑有效，但是賽諾菲-安萬(wàn)特公司還是中止了本品在美國(guó)和歐洲的申請(qǐng)注冊(cè)。   　　5.應(yīng)用將擴(kuò)大   　　由于肝硬化、心力衰竭等是引起高容性和等容性低鈉血癥的主要疾病，所以考尼伐坦、托伐普坦以及利伐普坦在市場(chǎng)中的應(yīng)用將被進(jìn)一步細(xì)分。比如，托普伐坦在肝硬化患者中出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)（如消化道出血），臨床研究中很常見(jiàn)，而考尼伐坦在慢性心衰患者中需慎用。所以，由于作用特點(diǎn)上的不同，隨著臨床應(yīng)用的進(jìn)一步深入，AVP受體拮抗劑藥物會(huì)逐漸被臨床醫(yī)生了解、接受，應(yīng)用也會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大。（作者：雷諾島）