結核病新藥研發路漫漫2012年07月13日09:06中國醫藥報作者：編譯/伊遙 圖/董笑非

結核病新藥研發路漫漫

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   雖然近年來結核病新藥和聯合用藥方案的開發取得了一些進展，但是新藥仍然較少，而且在有效評估新藥以提高治療效果，縮短治療時間和解決耐藥性等方面仍舊面臨著許多挑戰。

    如今，肺結核（TB）仍然是一種死亡率很高的傳染性疾病。此外，多藥耐藥（MDR）結核病還在不斷傳播，已對全球結核病控制構成了重大威脅。估計只有1%的多藥耐藥結核病患者接受了適當的藥物治療，而且治療效果不佳，主要是由于服藥時間較短，以及臨床缺少療效優和毒性小的結核病新藥。而且到目前為止，業內還沒有完成一項多藥耐藥結核病新藥的隨機Ⅲ期臨床試驗。結核病新藥和聯合用藥方案的開發目前仍面臨著許多尚未被滿足的需求。

    新藥研發加速前行

    在過去十年里，藥物敏感性結核病和多藥耐藥結核病的藥物不能滿足臨床需求，從而促進了抗結核藥物發現、開發和評價的加速。縮短治療時間和減少藥物耐藥性的新藥開發更是如此，不過這一領域依舊薄弱。目前，10種新型的或改變用途的抗結核藥物正在進行臨床試驗（包括兩種已進入Ⅲ期臨床試驗），在擴展適應證的藥物中，加替沙星或莫西沙星與乙胺丁醇或異煙肼相比，在治療藥物敏感性結核病方面可以從標準治療的6個月周期縮短至4個月，試驗結果預計在2013~2014年公布。另一項Ⅲ期臨床試驗是在治療的繼續期每周兩次使用利福噴汀和莫西沙星，以縮短治療的進展；一項Ⅱb期研究正在評估高劑量利福噴汀替代利福平作為一線標準藥物的可行性。

    兩種新藥——靶向作用于腺嘌呤核苷三磷酸（ATP）的bedaquiline（TMC-207）和可引起細胞內釋放致命活性氮的硝基咪唑類衍生物delamanid（OPC-67683）已進入針對新診斷為多藥耐藥結核病患者的Ⅱ期臨床試驗。進入Ⅱ期臨床試驗的其他化合物包括：硝基咪唑衍生物PA-824；適應證有所改變的惡唑烷酮利奈唑（其對廣泛耐藥結核病都進行了試驗）；新型利奈唑胺類似物PNU-100480和AZD5847；與乙胺丁醇有關的SQ109。

    藥物評價面臨挑戰

    短期內藥物評價面臨如下挑戰：

    首先，挑戰來自于對新型抗結核病藥物的嚴重或罕見毒性反應進行的安全性評價。雖然bedaquiline和硝基咪唑類藥物看起來似乎非常具有希望，到目前為止，其小量持續服用的不良反應風險還很罕見，但如果更廣泛的服用則可能會出現嚴重毒性反應。當前，需要開發更多的新候選藥物以縮短藥物敏感性結核病和耐藥結核病的用藥時間，提高其安全性。抗結核病藥物聯合應用（例如，bedaquiline和莫西沙星聯用）可能導致心臟毒性增加，需要仔細進行研究；利福霉素藥物與bedaquiline的相互作用，可能會限制其聯合用藥的數量；新型惡唑烷酮類藥物看似不錯，但缺乏改善耐藥性的證據。另外，對新藥上市后的長期隨訪是必不可少的，對半衰期很長和組織濃度延長的藥物更是如此。

    其次，bedaquiline與吡嗪酰胺使用結果顯示，14天的早期殺菌活性試驗并不一定能夠提供其療效的證據。因此，其并不能作為確定藥物療效和劑量的依據。某些藥物對快速復制型細菌具有早期殺菌活性，而對緩慢復制型或非復制型細菌的殺菌活性很有限。隨著時間的推移，在相對活性研究中，量化和比較聯合用藥需要優化統計方法。按照目前的設計，還沒有任何早期階段的試驗可提供長期治療的預測性結果。

    未來研發困難重重

    未來，結核病藥物研發還有諸多困難。

    首先，雖然有幾家公司已經致力于開發回報很少或根本沒有回報的新型抗結核病藥物，但有些新藥還沒有獲得獨立評估的地位，這可能會阻礙藥物組合試驗的步伐。所以，有關部門對需要進行藥物評估的公司提供更廣泛的支持是非常必要的。

    其次，在藥物開發活動不斷增加和資源有限的情況下，協調實驗室藥敏試驗、協調方法學和數據庫的活動是藥物開發成功的關鍵和保障。共識的數據庫需要提供實驗室藥敏試驗和以突變的基因組數據、表型/培養為基礎的測試，以及最低抑菌濃度與臨床相關的結果。另外，

    更需注意的是，對預防耐藥性的藥物組合的臨床前試驗必須非常成熟，而實際上目前標準的而且合適的小鼠模型還十分缺乏。

    第三，需要更深入地對非復制型結核分枝桿菌的基本生物學進行研究。非復制型結核分枝桿菌的持久性和再激活可延長已有方案的治療時間，因此需要開發更具靶向性的藥物。在巨噬細胞中抗生素的耐藥性和細菌生存的機制仍有待于確定，而且需要開發出對其抑制的方法。對于舊的和新的藥物（如吸入劑型、納米劑型和更有效的藥物）的新給藥途徑（可以針對不同的細菌亞群）也迫切需要進行研究。事實上，人們現在仍然不知道利福霉素和喹諾酮類藥物的最佳劑量。

    第四，臨床試驗設計的新方法和實施國際標準的試驗是必不可少的。在一般情況下，結核病藥物試驗是非常昂貴和漫長的，主要是因為完成治療后監測結核病復發和長期毒性的隨訪時間較長。研究需要多個試驗點以評估藥物不同時間點療效的變化，也增加了試驗的復雜性和成本。

    此外，目前推薦的結核病治療方案對藥物敏感性結核病雖然已經具有非常高的成功率，但需要對完成治療的大量患者進行至少12個月的隨訪研究。這就是目前的試驗如REMox(一項三組Ⅲ期研究：莫西沙星替代目前的一線標準結核病治療藥物乙胺丁醇和異煙肼。莫西沙星組可使治療時間縮短至4個月，而標準治療組可縮短至6個月)步伐緩慢，持續時間長的原因。該項試驗現在已進入到第6個年頭，剛剛完成患者招募，對細菌治療失敗或復發患者的治療結果將在兩年后公布。

    研究注重協調合作

    減少患者數量的替代臨床試驗設計可以尋找出正在開發藥物的最短、最有效和最安全的治療方案。目前出現了一個比較新的概念——自適應多組多階段（MAMS）臨床試驗設計，已成功地用于癌癥藥物研究中。該設計目前正在處于討論中，未來也可能會應用于結核病藥物開發領域。

    最后，還需要尋找新的和可靠的結核病特異性標志物來預測疾病復發、藥物殺菌活性和治療的反應，以便對特定組合中的新藥物進行測試。生物標志物可以對早期治療反應進行可靠的和實時的評估，這對于MAMS臨床試驗設計尤為必要，因為以培養為基礎的反應測試至少需要等待3周，將會大大限制自適應設計的效率。

    盡管在抗結核藥物的開發和評估中已經取得了一些顯著的進步，隨著耐藥型肺結核各種亞型的出現，以及結核病和艾滋病病毒流行的聚集，未來結核病新藥的開發還面臨著巨大挑戰。對于新復方藥物需要更有效地評價其安全性、有效性，縮短治療時間。而新的生物標志物，應具備提高采用自適應設計的Ⅱ期和Ⅲ期試驗效率的特點。藥物開發者、研究基金、各國政府和決策者之間的協調和合作將會變得越來越重要。在目前全球經濟衰退的時期，結核病患病率高而經濟又在快速增長的國家（如中國和印度）正在成為結核病藥物市場的主導者。