中國虎網 2017/9/1 0:00:00 來源:
未知
昨天，醫藥人的朋友圈被一條重磅新聞刷屏：諾華（Novartis）公司突破性CAR-T細胞療法Kymriah（tisagenlecleucel，曾用名CTL019）獲得FDA批準上市，適應癥是急性淋巴性白血?。ˋLL）的25歲以下患者。該藥物自研發以來就得到業界廣泛關注，最終也如愿成為人類歷史上的首款CAR-T細胞療法。
預計在未來幾個月內，諾華針對白血病的細胞療法將為一大批癌癥患者的治療打開大門。細胞療法是通過生物工程技術對患者體內的數百萬個免疫細胞進行改造，讓它們成為對付癌細胞的“殺手”。由于這種治療方式利用的是活的人體細胞，因此細胞療法也被稱為“活體藥物（living drug）”。諾華這款產品的獲批代表細胞療法在血液癌癥中已經取得了重要突破，下一個重要的研發目標是將細胞療法適用于其他類型的癌癥，尤其是實體腫瘤，包括乳腺癌，前列腺癌，卵巢癌，肺癌和胰腺癌。
距離這一目標的實現至少還需要5年時間，不過，細胞治療研究在許多方面都取得了快速發展，使我們看到了希望的曙光。目前，全球的許多公司和大學都正在開發細胞療法，研究熱點集中在實體瘤的細胞治療；細胞療法與其他藥物聯合用藥；針對早期患者進行細胞治療；以及研制不依賴患者體內的免疫細胞的通用型細胞療法。
尋求突破：靶向實體瘤
雖然諾華的這款白血病T細胞療法得到FDA首肯，但它目前只適用于一類小眾的重癥血液癌癥患者——3至25歲的B細胞急性淋巴性白血病復發或不符合標準治療的患者——在美國每年只有幾百例。這類患者的通常的生存率很低，但在臨床試驗中，單次T細胞治療使他們得到了長時間的緩解，甚至有些患者還實現了完全治愈。
目前細胞療法能對付的癌癥類型只限于血液癌癥，如白血病和淋巴瘤，而不是更廣泛的實體瘤（乳腺、肺等器官的癌癥）。按照美國每年新發170萬例癌癥病例估計，其中有望最先從新型細胞療法中獲益的血液癌患者大約只有8萬。
但是眾所周知，實體腫瘤會造成更多的死亡。賓夕法尼亞大學（University of Pennsylvania）科學家就在研究細胞治療在膠質母細胞瘤（glioblastoma ）中的作用。這正是美國國會參議員約翰·麥凱恩（John McCain）最近剛確診的一種惡性腦腫瘤。目前只能通過手術和放化療治療，生存期通常只有12-15個月。研究人員正在進行膠質母細胞瘤的免疫療法研究，希望能改善患者生存質量。在賓夕法尼亞大學最新公布的這項研究結果顯示，在接受細胞治療的前10名膠質母細胞瘤患者中，有1名患者活了18個月以上，達到“疾病穩定”；另外2名患者出現了進展，其余患者不幸死亡。
誠然，細胞療法對實體腫瘤的研究暫時沒有看到很好的療效。因為“實體瘤類似于堅固的堡壘，它們不想讓T細胞進入。我們需要找到組合方法，CAR-T加上別的東西。在找到這種別的東西之前，我們不會看到細胞療法在實體瘤中有（跟血液腫瘤）同樣的效果。”費城兒童醫院（Children’s Hospital of Philadelphia）的CAR-T療法專家Stephan Grupp博士說道。
因此，全球有很多研究中心正在加緊尋找對抗間皮瘤和卵巢癌，乳腺癌，前列腺癌，胰腺癌和肺癌的細胞療法。諾華計劃在今年將這款已獲批的細胞療法申請用在復發或耐藥的彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）的成年患者。諾華還在研究幾種其他具有不同的遺傳調節機制的T細胞,用于治療慢性淋巴細胞性白血?。–LL），多發性骨髓瘤（MM）以及膠質細胞瘤。此外，Kite Pharma也已向FDA申請了淋巴瘤（lymphoma ）的T細胞治療的上市許可。
改進療效：聚焦組合療法和早期患者
科學家正在研究如何使現有的細胞療法在血液癌癥中更有效。例如在淋巴瘤患者中使用T細胞與藥物ibrutinib一起給藥，組合似乎比單獨使用任一種藥物的治療效果更好。還有將T細胞治療與檢查點抑制劑（一種免疫治療藥物）相結合，有助于釋放T細胞的殺傷力。
識別其他靶標是另一個方向。諾華這款產品中的T細胞以及其它公司最早開發的T細胞都是結合癌細胞表面上一種稱為CD19的蛋白質，這是許多白血病和淋巴瘤的特征靶點。但是有時白細胞缺乏CD19標志物，就會逃避治療或引起癌癥復發。所以目前另一個重要的研究目標是攻擊同一病人的兩個細胞靶點。
另一個令人鼓舞的方向是研究T細胞療法用于癌癥早期階段而不是晚期（諾華這款細胞治療針對晚期白血病）。未來6個月內，有望開展化療無效的早期兒童癌癥患者的細胞治療臨床試驗。而接下來的1年左右，針對早期急性骨髓性白血?。ˋML）的兒童和成年人的研究也將開展，AML是一種更為兇險的血液癌癥。這是試圖改進細胞療法的另一大進步。早期的細胞治療可能會避免骨髓移植，這是患者的最后一種選擇。
減少等待：個體化療法到通用型產品
諾華的這款細胞療法屬于“個體化療法”，每次治療都必須為每個人單獨定制細胞生產過程。因此另一種解決患者等待時間的辦法是研究“通用型”細胞治療產品。德克薩斯大學MD安德森癌癥中心（University of Texas MD Anderson Cancer Center）的研究人員正在研究一種完全不同的工程細胞方法，他們希望發明一種“現成”的治療方法，不需要為每個患者定制，這樣價格就可以降低，治療時間也會減少。
MD安德森癌癥中心研究的不是T細胞，而是另一種免疫細胞——自然殺傷細胞（natural killer cells，NK），NK細胞具有強大的殺傷能力。研究人員不是從患者中提取細胞，而是從剛剛分娩的婦女的臍帶血中提取NK細胞。一個人的T細胞輸給另一個人，就會產生一種叫做移植物抗宿主?。℅VHD）的輸血并發癥，這可能是致命的。而NK細胞則不會引起這種致命的反應，因此使用新生兒臍帶血的細胞來治療患者是安全的。
▲天然免疫（左）和獲得性免疫（右）系統的細胞類型，它們可用于開發潛在的細胞免疫療法（圖片來源：參考資料[2]）
通過基因工程改造，研究人員把NK細胞設計成為能夠靶向CD19分子，并且通過釋放一種物質保持NK細胞激活和延長它們停留在體內的時間。NK細胞還設有一個“關閉”開關（一個基因），如果細胞療法引發不能控制的危險副作用，研究人員會使用某種藥物關閉NK細胞的功能。
這項研究在小鼠體內進行的研究取得了積極結果，目前正在針對復發或耐藥的慢性淋巴性白血?。–LL），急性淋巴性白血病(ALL)或非霍奇金淋巴瘤(NHL)的成人進行臨床試驗。第1名患者已經接受治療。據介紹，一個單位的臍帶血能產生治療5名患者的細胞，而在兩周內，自然殺傷細胞可以擴增500倍，達到十億個細胞。研究人員說：“我們計劃制造出通用型的細胞產品，它們可以第一時間注入患者。我們也在努力優化冷凍過程，使產品冷凍保留，以備不時之需，可以隨時取用。”
新時代
首款細胞療法已經上市，雖然它還不夠完美，但是在綜合療效和風險方面，無疑給患者帶來新的選擇和希望。它意味著癌癥治療的下一個篇章已經開啟。接下來，無數科學家們繼續砥礪前行。“如果細胞療法可以對實體腫瘤有效，那么對整個癌癥治療領域而言將是一種徹底變革。”Stephan Grupp博士補充道。
我們期待變革，也將創造變革。