在AHA2017學術年會上，AHA公布了新版美國高血壓指南，該指南上次更新是14年前。這一次更新，變動巨大！

指南寫作委員會主席Paul K.Whelton認為，此次指南更新有幾個“新”，分別是：新定義、新降壓門檻、降壓新目標值和測量“新方法”。其中值得注意的是，現在高血壓被定義為“≥130/80 mmHg”，而之前的高血壓前期（120-139/80-89 mmHg）這一定義被刪除。

這個定義雖然對一幫人來說十分不幸，按照此前定義不是高血壓的，按照現在定義則被圈了進去，但是對于醫藥業而言，這是一個開拓更大市場的機會。

高血壓是全球主要死亡原因之一，因為起病隱蔽，不易察覺且長期危害巨大，高血壓被稱為“無聲的殺手”。目前，中國高血壓患者人數已突破3.3 億，每3 名成人中有1 人患高血壓。近年來，我國高血壓患病越來越年輕化，25 歲至34 歲的年輕男性中高血壓患病率高達20.4％。從我國主要慢性病發病率來看，高血壓病近年來增長最為迅速，絕對值和增長率均位居首位。

目前國內抗高血壓用藥市場規模日益增大，截至2015 年，樣本醫院抗高血壓用藥市場規模達到250 億元， 3 年復合增速10%以上。整個高血壓藥物市場中，主要抗高血壓用藥包括利尿劑類、β受體阻滯劑類、鈣通道阻滯劑類、腎素-血管緊張素系統類藥物，在樣本醫院2013-2015 年抗高血壓用藥化學藥市場中，鈣通道阻滯劑的市場份額保持最高，2015 年達40.39%，血管緊張素Ⅱ拮抗劑次之，占37.76%的市場份額，β受體阻滯劑和血管緊張素轉化酶抑制劑均低于10%，在2015 年分別占9.09%和7.55%，利尿劑市場份額最低，僅占1.63%。

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利尿劑類

有噻嗪類、袢利尿劑和保鉀利尿劑三類。降壓作用主要通過排鈉，減少細胞外容量，降低外周血管阻力。減壓起效較平穩、緩慢，持續時間相對較長，作用持久，服藥2～3 周后達高峰。適用于輕、中度高血壓，在鹽敏感性高血壓、合并肥胖或糖尿病、更年期女性和老年人 高血壓有較強降壓效應。利尿劑能增強其它降壓藥的療效。

利尿劑的主要不利作用是低血鉀癥和影響血脂、血糖、血尿酸代謝。利尿劑在抗壓藥市場占據的份額較小，但每年的銷售額均在穩步增長。其中主要產品是托拉塞米，其利尿作用強，持續時間長，口服吸收迅速，且副作用小。

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β受體阻滯劑類

常用的有美托洛爾、阿替洛爾、比索洛爾、卡維洛爾、拉貝洛爾。降壓作用可能通過抑制中樞和周圍的RAAS，以及血流動力學自動調節機制。降壓起效較迅速、強力，持續時間各種β受體阻滯劑有差異。適用于各種不同嚴重程度高血壓，尤其是心率較快的中、青年患者或合并心絞痛患者，對老年人高血壓療效相對較差。β受體阻滯劑治療的主要障礙是心動過緩和一些影響生活質量的不良反應，較高劑量β受體阻滯劑治療時突然停藥可導致撤藥綜合征。其用量最多的是美托洛爾，其吸收過程更加穩定持久，血藥濃度更加均衡一致，其降壓效果和選擇性更理想。

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鈣通道阻滯劑類

又稱鈣拮抗劑，根據藥物核心分子結構和作用于L 型鈣通道不同的亞單位，鈣拮抗劑分為二氫吡啶類和非二氫吡啶類，前者以硝苯地平為代表，后者有維拉帕米和地爾硫。根據藥物作用持續時間，鈣拮抗劑又可分為短效和長效。

長效鈣拮抗劑包括長半衰期藥物，例如氨氯地平;

脂溶性膜控型藥物，例如拉西地平和樂卡地平;

緩釋或控釋制劑;例如非洛地平緩釋片、硝苯地平控釋片。

降壓作用主要通過阻滯細胞外鈣離子經電壓依賴L 型鈣通道進入血管平滑肌細胞內，減弱興奮收縮耦聯，降低阻力血管的收縮反應性。鈣拮抗劑還能減輕血管緊張素Ⅱ(AⅡ)和αl 腎上腺素能受體的縮血管效應，減少腎小管鈉重吸收。鈣拮抗劑作為降壓藥物使用較多，其降壓起效迅速而強力，降壓療效和降壓幅度相對較強，短期治療一般能降低血壓10%～15%，劑量與療效呈正相關關系，療效的個體差異性較小，與其它類型降壓藥物聯合治療能明顯增強降壓作用。除心力衰竭外鈣拮抗劑較少有治療禁忌證，對血脂、血糖等代謝無明顯影響，長期控制血壓的能力和服藥依從性較好。

相對于其他種類降壓藥物，鈣拮抗劑還具有以下優勢：在老年患者有較好的降壓療效;高鈉攝入不影響降壓療效;非甾體類抗炎癥藥物不干擾降壓作用;在嗜酒的患者也有顯著降壓作用;可用于合并糖尿病、冠心病或外周血管病患者;長期治療時還具有抗動脈粥樣硬化作用。主要缺點是開始治療階段有反射性交感活性增強，尤其使用短效制劑。引起心率增快、面部潮紅、頭痛、下肢水腫等。非二氫吡啶類抑制心肌收縮及自律性和傳導性，不宜在心力衰竭、竇房結功能低下或心臟傳導阻滯患者中應用。

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腎素-血管緊張素類

血管緊張素轉換酶抑制劑：根據化學結構分為O 基、羧基和磷?；悺３Ｓ玫挠锌ㄍ衅绽?、依那普利、貝那普利、賴諾普利、西拉普利、培哚普利、雷米普利和福辛普利。

降壓作用主要通過抑制周圍和組織的ACE，使血管緊張素Ⅱ生成減少，同時抑制激肽酶使緩激肽降解減少。降壓起效緩慢，逐漸增強，在3～4 周時達最大作用，限制鈉鹽攝入或聯合使用利尿劑可使起效迅速和作用增強。ACE 抑制劑具有改善胰島素抵抗和減少尿蛋白作用，在肥胖、糖尿病和心臟、腎臟靶器官受損的高血壓患者具有相對較好的療效，特別適用于伴有心力衰竭、心肌梗死后、糖耐量減退或糖尿病腎病的高血壓患者。不良反應主要是刺激性干咳和血管性水腫，干咳發生率約10%～20%，可能與體內緩激肽增多有關，停用后可消失。高血鉀癥、妊娠婦女和雙側腎動脈狹窄患者禁用。血肌酐超過3mg 患者使用時需謹慎。

血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑：血管緊張素Ⅱ是已知天然存在升壓藥物中作用最強的激素;它促使醛固酮分泌增加水鈉潴留,降低血鉀,加快緩激肽分解;使大腦和垂體分泌精氨酸加壓素( AVP)和促腎上腺皮質激素( ACTH)興奮交感神經釋放去甲腎上腺素,使血壓升高。其受體阻滯劑常用的有氯沙坦、纈沙坦、伊貝沙坦、替米沙坦和坎地沙坦。降壓作用主要通過阻滯組織的血管緊張素Ⅱ受體亞型AT1，更充分有效地阻斷血管緊張素Ⅱ的水鈉潴留、血管收縮與組織重構作用。近年來，注意到阻滯ATl 負反饋引起的血管緊張素Ⅱ增加，可激活另一受體亞型AT2，能進一步拮抗ATI 的生物學效應。降壓作用起效緩慢，但持久而平穩，一般在6～8 周時才達最大作用，作用持續時間能達到24 小時以上。低鹽飲食或與利尿劑聯合使用能明顯增強療效。多數ARB 隨劑量增大降壓作用增強，治療劑量窗較寬。最大的特點是直接與藥物有關的不良反應很少，不引起刺激性干咳，持續治療的依從性高。ARB 在治療對象和禁忌證方面與ACEI 相同，不僅是ACEI 不良反應的替換藥，更具有自身療效特點。國內使用最多的是纈沙坦和氯沙坦，降壓作用持久強效，耐受性佳，無明顯毒副作用，且不受年齡、性別、種族等因素的影響，能保護高血壓靶器官心腦腎免于受損，是目前理想的降壓藥。

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潛力品種及在研趨勢

目前處于臨床三期或NDA 申請階段的抗高血壓在研藥物包括Esaxerenone，HCP-1305，Bempedoic Acid，Roxadustat(可博美®)，Fasidotril，Bardoxolone Methyl 等。其中，Fasidotril（法西多曲）為血管肽酶抑制劑（Vasopeptidase Inhibitor，VPI），它能同時抑制血管緊張素轉化酶（ACE）和中性肽鏈內切酶（Neutral Endopeptidase，NEP）的活性，研究表明ACE/NEP 雙重抑制劑對心臟血流動力學和腎臟的作用比同時應用NEP 抑制劑和ACE 抑制劑更強，在降壓方面優于目前任何一種抗高血壓藥物；在治療心力衰竭方面，優于卡托普利(Captopril)、依那普利(Enalapril)。

今年7 月，諾華中國宣布心衰藥物Entresto（沙庫巴曲纈沙坦鈉片，LCZ696）正式獲得CFDA 批準上市，用于射血分數降低的成人慢性心衰患者，以降低其心血管死亡和心衰住院的風險。

目前，主流的心衰藥物治療為“金三角”方案，其中第一類藥是ACEI，主要作用是改善癥狀，改善心肌重構，保護心臟；

第二大類是β-受體阻滯劑，可以降低心臟負擔、改善心臟功能，改善預后；

第三類醛固酮受體拮抗劑則用來改善心肌重構。

沙庫巴曲纈沙坦鈉片是近二十年來全球慢性心衰治療領域的突破性創新藥物，是首個血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑(ARNI)類藥物，不同于臨床上應用的其他藥物，它的主要作用機理是抑制腎素血管緊張素醛固酮系統，增強利鈉肽系統。

PARADIGM-HF研究結果顯示，與ACEI(依那普利)相比，沙庫巴曲纈沙坦鈉片能顯著降低射血分數降低的心衰患者心血管死亡風險20%，心衰住院風險21%，全因死亡風險16%，顯著改善心衰臨床癥狀，提高患者生活質量。Entresto 美國零售價格8美元一片，一日兩次維持劑量下的日治療費用折合人民幣約106 元。據預測，2017 年Entresto 的銷售額為5 億美元，到2022 年將達到43.4 億美元，但Entresto 在中國的定價目前未知，考慮到其臨床獲益顯著、新藥和專利等因素，估計最終價格將突破萬元每年。

本文編輯自：浙商證券《聚焦大心內，尋找傳統大病種藥物中的新機會──心血管系列藥物專題報告》