有分析師預計，單克隆抗體藥物在未來10來年內將會是國外生物醫藥領域發展的主旋律。 自從1982年第一個基因工程產品——重組人胰島素在美國上市以來，國外生物醫藥發展迅速，年均增長率超過30%，遠高于整個醫藥行業年8%的增長率。在國內，雖然單克隆抗體藥物的研發已經邁出了第一步，但由于技術門檻較高，國內藥企要想挖到單克隆抗體藥物這個金礦仍有很長的一段路要走。 國際研發一路高歌 根據Datamonitor的統計，2004年全球治療性蛋白藥物銷售額約占整個醫藥行業的10%，達到550億美元。生物醫藥不僅在銷售上，而且在未來藥物的研究開發中，都已經成為了醫藥行業重要的發展方向。 1986年，由Ortho開發、用于治療器官移植出現的排斥反應的世界上首個單克隆抗體藥物——抗CD3單抗OKT3獲得了FDA在美國上市的批準，由此拉開了單克隆抗體藥物發展的序幕。20年后的今天，單克隆抗體藥物已經成為生物醫藥最重要的發展領域，到2006年，FDA共批準23個治療性單克隆抗體藥物。 在2004年，治療性蛋白藥物市場銷售額達到550億美元。在該年度，共有22個單克隆抗體藥物上市銷售；根據各個已上市單克隆抗體藥物銷售統計，其銷售額達到了103億美元，其中8種銷售額最大的單克隆抗體藥物的銷售額達到了101億美元。這8種單克隆抗體藥物在2005年銷售額達到了130億美元（見表1），目前單克隆抗體藥物市場主要由這8種藥物創造，其中Remicade、Rituxan、Herceptin、Humira、Avastin、Synagis等6個品種進入了重磅炸彈級藥物行列。 Pharmaceutical Business的研究報告指出，單克隆抗體藥物市場作為制藥行業中增長最快、獲利最大的市場之一，其2003和2004年間的增長率已經達到了48.1%。該報告還預測，由于受從嵌合體、人源化到完全人源化抗體等一系列技術發展的推動，2010年的單克隆抗體藥物銷售額將達到303億美元。 由于單克隆抗體藥物市場增長迅速，研發成功率較高，效果明確，因此其已經成為生物醫藥的重要開發領域，而且吸引著越來越多的廠家加入該研究開發領域。根據美國制藥商協會（PhRMA）的調研報告，單克隆抗體占據處于臨床研究階段的生物藥的比例從2002年的20%及2004年的23%，升至2006年的34%，表明了單克隆抗體藥物將會占據越來越重要的地位。 目前，Genentech是世界上最主要的單克隆抗體藥物開發商及制造商，Genentech擁有Rituxan、Herceptin、Avastin、Xolair4個單抗藥物，占2004年度單克隆抗體藥物市場銷售額的48.6%。1990年，羅氏獲得了Genentech的控股權地位，自此，Genentech與羅氏的戰略同盟關系形成，羅氏主要負責在美國市場以外的地區銷售Genentech公司的產品，而 Genentech負責在美國市場（有時包括日本市場）銷售其產品。 除了Genentech外，其他重要的單克隆抗體生產及開發商有Biogen IDEC、強生、雅培、諾華、ImClone、MedImmune、安進、禮來、CAT等，以及Boehringer Ingelheim、Lonza兩個重要的單抗藥物代工廠，這兩個代工廠已經占據了國際上單克隆抗體藥物代工的主要市場。 目前已經上市的單克隆抗體藥物都是使用哺乳動物細胞表達，使用最多的是CHO及NSO兩個細胞系。在國外，哺乳動物細胞培養發酵罐往往在2000L以上，甚至達到了15000L。根據摩根斯坦利的調研報告，2002年全世界哺乳動物細胞培養發酵罐體積約47.5萬L（只統計2000L以上發酵罐），到目前估計達到了150萬L。其中Genentech擁有的產能最大，在2006年，Genentech目前已有37萬L，還正在將位于Vacaville的生產基地再擴建20萬L產能，預計2009年前完工。 國內技術壁壘有待攻破 我國單克隆抗體藥品領域與國外差距較大，國外已上市的大部分單克隆抗體藥物國內都沒有實現國產化。對于國內單克隆抗體藥物品種未能實現產業化，并不是由于受到專利限制，而是由于技術難度大、生產成本過高。 國內廠家已經上市的單克隆抗體藥物品種很少，技術平臺低，都是鼠源性單克隆抗體。在申報階段的單克隆抗體藥物主要為嵌合抗體及人源化單克隆抗體，還沒有全人源抗體申報。國外幾種重要的單克隆抗體，如Rituxan、Herceptin等也進入了我國市場，而且還有其他產品將陸續登陸我國。 單克隆抗體藥物開發與化學藥物相比有不少優越性，目前絕大多數的單克隆抗體藥物的靶標沒有專利保護或者專利已經過了有效保護期，而且可以針對同一靶標開發出具有相同療效的不同單克隆抗體，但又不侵犯他人專利。另外，單克隆抗體藥物由于針對性強，開發臨床研究失敗的風險較小，這都是有利之處。目前，國內已有不少公司在開發治療性單克隆抗體藥物，研究開發主要集中在上海、北京、西安、深圳等地。主要的研發公司有上海中信國健、上海張江生物、上海美恩、北京百泰生物以及深圳龍瑞藥業，其中，北京百泰及上海美恩的產品都已經獲得了新藥證書。北京百泰的人源化單抗h-R3技術來源于古巴醫學免疫中心，該公司已經建成一條750L發酵罐生產線，但目前該產品還沒有上市銷售。國內單克隆抗體研究產品線最豐富的是中信國健，該公司總投資逾10億元，擁有雄厚的資金及技術實力。 雖然單克隆抗體藥物在國外發展如荼似火，但是對于國內來說依然是有很高的技術門檻。首先，國內開發的單克隆抗體在人源化程度上落后于國外，發達國家開發的單克隆抗體大部分都是人源化及全人源單克隆抗體，而國內目前上市的都為鼠源單克隆抗體，在開發的有嵌合抗體及人源化抗體。其次，國內很多實驗室，真核細胞中抗體表達量在1mg/L以下，很難用于生產。僅個別實驗室在對載體進行改造后，抗體表達量達到60-100mg/L，而在發達國家，抗體的表達水平在100～4000mg/L之間，往往達到g/L水平。最后，國內的哺乳動物細胞培養放大工藝還未解決，我國動物細胞培養規模普遍在80L以下，個別抗體及疫苗生產達到500L，培養方式大多采用微載體培養，連續灌流和流加培養產業化工藝尚在形成之中，在國外單克隆抗體藥物生產一般都使用2000～10000L，甚至15000L發酵罐生產。 干擾素、乙肝疫苗等基因工程產品采用大腸桿菌及酵母生產技術平臺，生產原材料成本幾乎可忽略不計，但是對于需使用哺乳動物細胞表達技術平臺的品種，如單抗藥物，生產設備費用驚人，生產用原材料昂貴。事實上，即使在發達國家，哺乳動物細胞表達的藥物制造成本也相當高昂，每克的制造成本約為100~1000美元。在國內，由于上游構建水平較國外低下，生產工藝研究落后，大多數哺乳動物細胞表達藥品生產成本遠高于國外。而哺乳動物細胞表達的單抗藥物等單位蛋白的零售價格卻只有使用大腸桿菌表達的藥品的幾十分之一。單克隆抗體藥物用量很大，在克級水平，如Rituxan，每個患者每年需要使用4.3克，零售價約為4750美元/克，Genentech與羅氏在2005年大約生產了660公斤Rituxan，銷售額為31.54億美元；而作為同樣使用哺乳動物培養的細胞因子類藥物，如EPO，每個患者每年需要0.08克，安進、強生、羅氏3家公司在2005年大約生產了約2.5公斤EPO，零售價約為4900000美元/克，銷售額達到123億美元。由此可見，由于單克隆抗體藥物生產量大，而單位蛋白零售價低，使得其生產工藝要求相當高。特別是在國內，目前大部分基因工程生產商年生產蛋白量不足1公斤，往往只有200克左右，這個水平相當于國外發達國家的中試水平。國內要達到幾十公斤甚至上百公斤的生產工藝水平難度可想而知。因此，高額的生產成本，低廉的銷售價格，使得用哺乳動物細胞表達的產品對于國內大多數生物醫藥企業來說，根本不具備開發的實力。 未來展望 單克隆抗體藥物在未來10來年內都將會是國外生物醫藥領域發展的主旋律，隨著目前已上市品種銷售額的不斷增長及新品種的上市，單克隆抗體藥物市場將會迅速攀升。隨著新廠家的不斷加入，Genentech和羅氏在這一領域的市場份額將會逐漸減少。 國內單克隆抗體藥物雖然已經邁出了第一步，但是正如上述，門檻依然很高，國內目前是否能真正解決大規模哺乳動物細胞培養問題，是否能低成本生產單克隆抗體藥物，還需要時間證明。毫無疑問，單克隆抗體藥物市場是一個充滿誘惑力的金礦，但是作為國內第一家大規模的單克隆抗體藥物生產商東莞宏遠逸士還未能掘到金子，最近就已經被大連亞維藥業以2000萬元收購。 單克隆抗體藥物的開發及生產還是富人的游戲。目前進行單克隆抗體藥物開發的公司中，進展較好的往往都有雄厚的財力支撐，國內也有不少上市公司進入了單克隆抗體藥物開發領域，如成都華神集團、中信泰富、蘭生股份等。由中信泰富投資的中信國健無疑已經成為了國內單克隆抗體藥物研究開發的龍頭老大，其投入及在研產品線遠遠多于其他公司。從發展的領域看，傳統的六大生物制品研究所主要專注于疫苗及血液制品領域，與他們相比，中信國健更像國外領先的生物技術公司，但其能否能成為中國的“Genentech”，我們拭目以待。 小檔案 單克隆抗體藥物具有特異的靶向性，具有副作用小、療效好的特點，主要用來治療腫瘤、哮喘、牛皮癬、類風濕性關節炎、紅斑狼瘡、急性心梗、膿毒癥、多發性硬化癥及其他自身免疫性疾病以及器官移植排斥反應的逆轉。 單克隆抗體藥物的技術開發經歷了鼠源單克隆抗體、人-鼠嵌合抗體、人源化抗體、全人源抗體。這三種治療性的單克隆抗體都已經在美國上市，鼠源性單克隆抗體由于副反應大，代謝快，已經逐漸退出市場。不過，由于這一特點，目前放射性元素標記的單克隆抗體藥物主要使用鼠源性單克隆抗體。近年來開發的單克隆抗體主要是人源化的單克隆抗體，人源化及全人源單克隆抗體由于副反應小，在體內停留時間長，有利于治療。 1986年，由Ortho開發、用于治療器官移植出現的排斥反應的世界上首個單克隆藥物——抗CD3單抗OKT3在美國上市； 1994年，第一個嵌合抗體ReoPro上市； 1997年， 由Genentech開發的Rituxan上市，成為了第一個重磅炸彈的單克隆藥物； 2002年，第一個全人源化單克隆抗體Humira上市。 2004年，在未來幾年內最重要