在國家對抗生素藥品實行降價政策后，抗感染藥物的其他品種幾乎每年都呈下降態勢。而碳青霉烯類藥物在抗感染臨床用藥的比重仍在平穩增長。面對此形勢，今年開始，已經有不少企業紛紛醞釀上馬碳青霉烯類原料藥項目，并將其定為企業發展的核心業務。 亞歷山大·弗萊明發明了青霉素的半個世紀后，碳青霉烯類藥物——亞胺培南問世了。碳青霉烯類（培南類）是最新的一類抗生素，也是抗菌譜最廣的一類β-內酰胺類抗生素，具有抗菌譜廣、抗菌活性強的特點，在控制耐藥菌、產酶菌感染和免疫缺陷者感染方面發揮了極其重要的作用。 自上世紀80年代中期亞胺培南進入臨床后，現已發展到亞胺培南、美羅培南、帕尼培南、法羅培南、厄他培南、多尼培南、比阿培南7個品種。2005年全球培南類市場已超過16億美元。這一類藥物研發難度最大、生產工藝最復雜，但卻是目前抗感染臨床藥物的中最有抵御能力的重要品種。 臨床推動用藥水平提高 目前在我國上市的有5個碳青霉烯類品種，其中美羅培南、帕尼培南-倍他米隆、亞胺培南/西司他丁鈉已進入2004年版《國家醫保目錄》。法羅培南和厄他培南是2005年后批準新上市的品種。 據中國藥學會統計數據表明，2005年國內重點城市樣本醫院碳青霉烯類3個品種用藥金額為2.2億元，占據了抗感染藥物購藥金額的3.65%，用藥金額同比上一年增長了24.17%。其中，進口藥品占據了80%，國產藥品僅占20%；增長較快是美羅培南，而亞胺培南/西司他丁鈉和帕尼培南/倍他米隆的市場也在持續增長。據報道，全國碳青霉烯類用藥金額已達到了6.8億元。從國內各城市碳青霉烯類抗生素用藥分析，北京、上海、廣州、杭州、濟南使用碳青霉烯類藥物的比重較大，前3大城市分別占據了22.84%、15.35%和15.21%，其他地區在10%以下。 碳青霉烯類是我國仿制較快的品種。截至2005年底，國家食品藥品監督管理局（SFDA）批準的碳青霉烯類抗生素中的美羅培南原料藥及其注射劑，分別由深圳市海濱制藥、浙江海正藥業生產。另一個品種是深圳市海濱制藥的亞胺培南/西司他丁鈉。 2006年，山東新時代藥業的法羅培南原料藥、山東魯南貝特制藥和江蘇正大天晴藥業的法羅培南片劑、浙江海正藥業的亞胺培南/西司他丁鈉和石藥集團的美羅培南原料藥及注射劑都分別獲得了生產批文。2002年在日本新上市的比阿培南已由上海醫藥工業研究院成功合成。 本土企業介入競爭 亞胺培南（imipenem）是1985年由美國默克研究開發的藥物，被譽為20世紀80年代臨床應用評價最高的抗生素品種之一。臨床表明，其在體內易受腎脫氫肽酶（DHP-1）降解，需與酶抑制劑西司他丁鈉合用。1985年亞胺培南/西司他丁鈉獲得美國FDA批準，以商品名“Tienam”（泰能）上市。2000年銷售額已達到6.05億美元，2005年全球市場的銷售額為7.4億美元，同比上一年增長了15.4%。2006年1~9月銷售額為5.24億美元，預計全年與上一年相比略有小幅下滑。 至2006年，SFDA批準在中國上市的亞胺培南/西司他丁鈉廠商有4家，進口品種是美國默克的泰能、韓國ChoongwaePharmaCorporation的Prepenem（譜能）。國內產品是健康元旗下的深圳市海濱制藥和浙江海正藥業的粉針注射劑。 2005年，國內藥品流通領域亞胺培南/西司他丁鈉（泰能）銷售額為19974萬元。在國內重點城市樣本醫院市場，泰能占據了碳青霉烯類市場的60%，全年用藥金額達到了12381萬元，同比上一年的11222萬元增長了10.33%。杭州中美默沙東制藥和美國默克的產品分別占據了市場份額的86%和14%。在市場一片火爆的情形下，已有跡象表明，在碳青霉烯類產品市場不斷增長的形勢下，泰能的市場份額已逐漸遭到蠶食，同類藥物之間的市場競爭正逐步加劇。近幾年國內市場表明，亞胺培南/西司他丁鈉注射劑在碳青霉烯類抗生素醫院用藥市場購藥金額中所占的比例最大，也是目前我國碳青霉烯類抗生素藥物市場中銷售最好的復方品種。 快速崛起的美羅培南 美羅培南是日本住友株式會社開發的品種，1995年1月以商品名“Merrem”（美平）上市，與阿斯利康制藥公司共同開發市場。由于美羅培南１位上帶有甲基的碳青霉烯，對腎脫氫肽酶穩定，不需合用酶抑制劑，抗菌譜、抗菌作用均與亞胺培南相似，并有一定的抗生素后效應。靜注后尿中排泄70%，人血清蛋白結合率為13%，不良反應較小。2005年，美平的全球市場銷售額為7.24億美元，預計2006年全年銷售將超過8億美元。 美羅培南在國內開發較早，1998年浙江海正藥業已獲得原料藥及注射劑生產批文，商品名為“海正美特”。2001年深圳市海濱制藥獲準生產，商品名“倍能”。目前國內市場主要有日本住友、浙江海正、深圳海濱和石藥集團的品種。 美羅培南是國內市場增長率較高的品種。2004年樣本醫院用藥同比增長了89.06%，已達到了5632.5萬元，2005年同比增長了55.61%，達8765萬元。這從另一個側面也反映出，碳青霉烯類抗生素的重要地位正在慢慢凸顯，該類藥物正逐漸被人們接受。在樣本醫院中，深圳市海濱制藥的“倍能”的用量已占50%以上，日本住友的“美平”占據了43%，余下是“海正美特”的市場份額。 據報道，2006年，健康元旗下深圳市海濱制藥的美羅培南原料藥銷售額過億元，已銷往東南亞、非洲、南美洲數十個國家和地區，居全球美羅培南原料藥銷量之首。享有特殊原料藥特色企業盛名的海正藥業，2006年培南類原料藥銷售收入亦將有較大幅度上升。 新秀帕尼培南/倍他米隆 帕尼培南是日本三共株式會社研制的品種，1994年3月上市。目前是日本第一制藥三共旗下的品種。該藥的作用同于亞胺培南，對革蘭陽性菌與陰性菌、需氧菌和厭氧菌都有強力抗菌作用。為了進一步提高安全性，該品與有機離子運送抑制劑倍他米隆（β-苯甲酰氨基丙酸，betamipron）1∶1合成為復合制劑帕尼培南/倍他米隆。2004年全球帕尼培南/倍他米隆市場為0.86億美元，2005年為0.73億美元。 2002年，帕尼培南/倍他米隆已在中國正式獲得注冊上市，商品名為“克倍寧”。這一年的市場份額為218萬元，比上年增長了626%。到2004年在樣本醫院占所用碳青霉烯類抗生素的4.94%左右，2005年市場份額1000多萬元，已逐漸成為抗生素市場的一枝奇葩。 開發前景 近年來，在全球創新藥物研發舉步維艱的大環境下，碳青霉烯和青霉烯類抗生素新品開發也不容樂觀。從在研產品來看，仍存在著品種較少、后勁不足的現象。許多在研品種慘遭“滑鐵盧”，在研進程受多種因素影響提前終止開發。如今，研發線上只剩下寥寥數個品種，產品鏈較為薄弱，且進度極為緩慢。 據報道，國外進入臨床以后的碳青霉烯和青霉烯類抗生素共有4種，其中處于注冊前、Ⅲ期臨床、Ⅱ期臨床和Ⅰ期臨床階段的各1種。 隨著我國與世界醫藥市場的接軌，新藥的引入和產品開發速度較快。2005年默克新研制的厄他培南也在中國獲得注冊，并以商品名“INVANZ”（怡萬之）上市。 但同時，碳青霉烯類又是一個具有高附加值的藥物，在條件基本成熟的情況下，許多企業已在躍躍欲試仿制這一類藥物。2005～2006年SFDA新批準注冊的碳青霉烯和青霉烯類抗生素原料藥及制劑批文16個，是此前的數倍。而這一期間，國內進入生產和Ⅱ期臨床的碳青霉烯和青霉烯類抗生素藥物為31個，這些企業都想在這一尚未成熟的市場中賺得第一桶金。由此可見，隨著國內研發環境的成熟和企業開發力度的加大，抗菌譜廣、抗菌活性強的碳青霉烯和青霉烯類抗生素勢必成為國內碳青霉烯類抗生素開發上市的新一輪浪潮。 從對碳青霉烯類二次開發來看，復方制劑及多種釋藥技術的應用是一個可以深入探索的層面，要在仿制國外新藥的同時又有所創新，使臨床藥物的用量和作用的釋放達到最佳的組合。