隨著人類基因組計劃的完成，科學技術的突飛猛進，蛋白質組學以及其他組學研究的廣泛開展，人類對自身的認識越來越深入，對于體內多肽、蛋白質功能的了解越來越透徹。存在于體內的信號分子有相當數量是肽和蛋白質，許多疾病的發生、發展均與這些物質的失衡有關。因此，源于生物體本身的蛋白質、多肽類藥物日益受到重視，它們被稱為內源性活性肽或蛋白質。由于生物活性肽在體內含量極少而效應極強，分布廣泛，因而為多種藥物研發提供了天然先導化合物。 生物活性肽的另一重要來源是外源性肽，尤其是源于動物的肽類毒素和抗生素，如：蜂毒、蛇毒、蛙毒、芋螺毒素等。其生理效應強，作用廣泛，在藥物研發中已經引起極大關注，特別是在鎮痛、抗炎、抗腫瘤、治療神經系統疾病領域，不乏已經開發為藥物的先例。 內源性和外源性生物活性肽為肽類藥物研發提供了巨大的天然活性肽庫，盡管它們可直接開發為藥物，由于其固有的特性，往往需要經過化學修飾，賦予其適合藥物開發的特性，才能開發為有價值的藥物。以內源性或外源性生物活性肽為先導是新藥研發的捷徑之一，給藥學研究人員提供了廣闊的用武之地。 Datamonitor公司研究報告顯示：2002年全球蛋白質、多肽類藥物的銷量已超過600億美元，是2001年的兩倍以上。近幾年蛋白質、多肽類藥物市場的發展迅速，年增長率達19%，遠遠高于增長率僅為9%的總體醫藥市場，成為不容忽視的亮點。 ■運用多種手段進行化學修飾 從肽類藥物本身的分子結構進行改造，是改變其理化性質和藥代動力學性質（易酶解、半衰期短、口服生物利用度低）的根本，而化學修飾釋是多肽藥物的重要研究內容。 化學修飾的目的首先是為了增加生物利用度、減少消除、改善生物降解、增加受體-配基作用時間、增加藥物與受體的選擇性和/或親和力等等。 化學修飾的方法有多種，如D型或非天然氨基酸替換：非天然氨基酸的引入，可阻止蛋白酶識別肽鍵而達到防止快速降解的目的。然而，必須注意的是，并非所有的肽都易于水解，在某些情況下，12肽的剛性結構一定程度上可阻止降解。另一方面，由于分子相對較小，短肽可通過腎臟而從循環中迅速清除，而這較短的清除半衰期并不全都會限制其臨床應用，在細胞毒劑治療腫瘤的病例中，適當劑量下的快速清除是有益的。 再如肽鏈分子的末端修飾：肽鏈末端的化學修飾可以抑制氨肽酶和羧肽酶從N-端或C-端降解，這也是為什么小肽較大肽更易于在體內降解的原因之一。 再如引入非肽鍵結構：國外研究人員認為，超過三個氨基酸殘基的肽類化合物口服生物利用度大多較低，然而通過化學修飾提高二肽或三肽的口服生物利用度具有一定的可行性。 再如進行大分子修飾，聚乙二醇（PEG）修飾、多聚唾液酸修飾等：PEG是一類水溶性高分子化合物，可生物降解為無毒代謝產物。PEG修飾多肽蛋白后能提高理化穩定性，抵抗蛋白酶的降解，降低抗原性，延長體內半衰期，選擇合適的修飾方法和控制修飾程度可保持或提高原化合物的生物活性。有關此類研究的方法學開展越來越廣泛，迄今已有幾個產品上市。 最近國外研究報道，多聚唾液酸化多肽或蛋白是最近發展的一項技術，其效果不差于PEG化。在保持活性的前提下，修飾后可顯著降低肽類化合物的水解，延長半衰期，降低免疫原性，有望成為新一代的藥物構建體而顯著提高多肽蛋白的藥學性能。 ■緩控釋系統研究急劇增多 蛋白和多肽可用于治療多種疾病，然而，其中許多用途因體內生物利用度低和給藥途徑而受阻。隨著緩釋、長效瑞林類藥物的上市，給蛋白質、多肽類藥物的發展帶來了革命性的變化，展現出廣闊的應用前景。除此之外，近年來針對蛋白質、多肽類藥物傳遞釋放體系的各種研究急劇增多。 國外有科研人員報道了采用脂質體和微球系統以提高肽類藥物的治療效率；報道了采用重組流感病毒顆粒（IRIV）來轉運肽以提高靶向性；報道了采用胺化的明膠微球作為肽類藥物鼻腔釋放體系，并評價了胰島素在小鼠體內的吸收效應，結果表明，胺化的明膠能顯著增加胰島素的鼻腔吸收，同時并未觀察到低血糖副作用。這些結果預示胺化的明膠可作為一種肽類藥物鼻腔給藥的新釋放體系。此外，研究人員對一些聚合物進行巰基化得到巰基化聚合物，因巰基能與黏膜的糖蛋白巰基形成二硫鍵而具較強的黏膜吸附性質。依據現有研究結果，巰基化聚合物可能作為一種有力的運輸工具進行肽類藥物的無創釋放。 近年來，研究人員對殼聚糖及其衍生物提高藥物吸收進行了廣泛深入的研究，結果表明，該聚合物是一類強力吸收促進劑。由于殼聚糖只溶于酸性環境，因此不能作為小腸吸收促進劑；而三甲基化殼聚糖（TMC）能溶于中性和堿性溶液。目前，采用TMC作為肽類藥物釋藥體系的研究尚在深入進行中。還有研究人員以胰島素為模型肽，研究了巰基化殼聚糖在鼻腔釋藥體系中的應用。結果發現，與未巰基化殼聚糖制得的含肽微粒相比較，巰基化殼聚糖釋藥體系顯著提高了生物利用度，證實了巰基化殼聚糖在肽類藥物傳遞中的強大潛力。 科研人員認為，藥理活性多肽和蛋白由于難以穿透生物膜而很難直接到達細胞內，傳統方法依賴化學修飾后，偶然發現易于進入細胞的化合物。數十年間，基因傳遞和蛋白表達使得人們對胞內過程有了足夠的認識，但是在處理基因紊亂方面的進展還有差距。基因導入真核細胞的主要方法有：病毒載體和非病毒轉運，非病毒轉運包括顯微注射、電穿孔、化學轉染等。這些導入方法均不能令人完全滿意。近年來，一組能夠促進透膜能力的肽得到鑒定，稱為透膜肽，這項技術可有效幫助一些由于透膜能力差而不能進入臨床試驗的藥物獲得新生。透膜肽技術可能代表了調節細胞功能乃至疾病治療的一種新方式。 此外，國外科研人員有的研究證明了聚乳酸-聚羥乙酸（PLGA）微球可作為肽類藥物萬古霉素眼科局部用藥的載體；有的則對基于超多孔水凝膠和超多孔水凝膠復合物的肽類藥物口服釋藥體系進行研究，結果表明，肽類藥物布舍瑞林、奧曲肽、胰島素均能完全釋放，給藥后30~45分鐘內突釋超過80%，進一步的體內評價還在進行中。 ■分析檢測技術日益完善 藥物的代謝研究主要考察藥物的吸收、分布、代謝、排泄過程。在新藥評價中，通過藥物的代謝研究，可實現測定生物利用度、獲得各種給藥途徑的半衰期、依據劑量與效應關系測得有效濃度、制訂給藥方案、對候選化合物作出早期評價的目的。 蛋白質、多肽類藥物一般活性高，劑量低，因此在生物體內的濃度較低。如何有效檢測生物樣品的濃度，是新藥評價的重要環節。蛋白質、多肽類藥物濃度測定的經典方法有酶聯免疫法、放射免疫法。隨著分析儀器的現代化、定量與定性技術不斷的進步，液質（LC-MS）聯用技術在藥物的代謝研究得到廣泛應用。該方法靈敏度高，所需樣品量少，同時具有直觀性，尤其可快速測定代謝產物。2005年，國外研究人員等報道了用LC-MS技術測定艾滋病病毒（HIV）融合抑制劑T-20及其血漿代謝產物的研究，為蛋白質、多肽類藥物的代謝研究提供了參考。 隨著科學技術的飛速發展，內源性多肽、蛋白結構與功能將不斷得到闡明，會有更多的活性肽直接或經結構改造被賦予了更優良的藥學特性而開發為新藥。與此同時，多學科（如化學、生物、高分子材料、制劑技術等）之間的交融將產生更多、更先進的新思路、新技術、新方法，為肽類藥物的發展提供廣闊的前景。 ■鏈接 肽類藥物的特點 肽類藥物有其自身的優點和缺點。其優點在于：肽類藥物多數源于內源性肽或其他天然肽，因此，其結構清楚，作用機制明確；與多數一般有機小分子藥物相比，肽類藥物具有活性高、用藥劑量小、毒副作用低、代謝終產物為氨基酸等突出特點；與蛋白類相比，較小的肽幾乎沒有免疫原性；可化學合成，產品純度高，質量可控。 其缺點在于：易降解、半衰期較短；生物利用度差；大多不能口服，一般為注射劑，需要研發適當的給藥方式；大規模合成、分離純化難度大；大肽具有免疫原性。 科研人員可以根據肽類藥物的這些特點，進行結構設計和化學修飾，充分發揮其優點，克服或避免其缺點，針對相應的適應證，達到研發的預期目標。