前　　言 　　本指導原則適用于已經取得生產文號的生物制品生產過程等發生變更的管理技術指導原則，所指生物制品生產過程變更是指生產者對已獲國家藥品管理當局批準的生產全過程中的任何過程所進行的任何變動。包括從開始生產至終產品的全過程，及與生產相配套的輔助設施。其中包括原液制備，半成品配制及成品分裝等；變更后需重新申報按新藥管理的或重新申請生產文號的不包括在此范圍之內。 　　本指導原則首先以國家頒布的相關法規及技術指導原則為基礎，并應符合國家的相關要求，如國家現行GMP規范要求。 　　一、原則 　　（一）任何生產過程的改動都是以提高產品的安全性和有效性為基本出發點，在提高或至少不改變最初國家批準產品安全性和有效性的基礎上進行相關改進。 　　（二）擬進行生產過程變更的生產企業應向SFDA提出申請，并遞交相關方案和資料，提供證明資料，說明該變更不引起產品質量的內在變化，由SFDA組織專家進行審查并確定變更的類型及應遞交的相關材料。 　　二、概述 　　（一）生產過程變更：根據其對終產品質量的影響，一般分為以下3種情況。 　　1、變更引起產品內在質量發生改變的，需要按新藥申報程序進行申報為I類，請參考《藥品注冊管理辦法》附件4藥品補充申請注冊事項及申報資料要求； 　　2、變更可能對產品的安全和有效性有影響的為II 類，需報SFDA審批； 　　3、一般不影響產品安全性和有效性的為III 類，需報SFDA備案。詳見下表。 　　生產變更分類表 　　─────────────────────────────────────── 　　生產變更內容　　　　　　　　　　　　　　類　型 　　─────────────────────────────────────── 　　一、主要原輔材料 　　原料或起始原材料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　I 　　培養基或其主要成份　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　關鍵原輔料的來源　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　牛血清及胰酶等　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　二、菌毒種庫及細胞庫 　　原始種子庫　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　I 　　主代種子庫　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　工作種子庫　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　III 　　三、生產工藝 　　減少或增加工藝步驟　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　病毒滅活方法變更　　　　　　　　　　　　　　　　　　　I 　　培養時間變更　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　分離、純化方法變更　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　參數變更　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　緩沖液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　III 　　生產規模改變　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　四、配制 　　防腐劑　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　佐劑（新佐劑除外）　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　賦型劑　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　穩定劑　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　稀釋劑（新稀釋劑除外）　　　　　　　　　　　　　　　　III 　　五、成品 　　檢定方法　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　I 　　質量標準　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　I 　　六、主要生產設備（如消毒、凍干、分裝、發酵罐血液制品生產　I 　　用離心機、壓濾機） 　　一般生產設備　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　─────────────────────────────────────── 　　（二）生產過程變更均應進行相關的技術評價，并應進行驗證。 　　1．原材料或起始原材料 　　* 變更理由說明； 　　* 變更后產品有效成分生物學改變情況的研究數據； 　　* 變更前、后的有效成分情況的改變、質量標準異同及質量檢定報告； 　　* 至少連續3批中間產品、原液、成品的質量分析報告及質量標準的修訂； 　　* 生產過程中有效成分檢測及穩定性的數據。 　　2．培養基主要成份 　　* 變更前、后的培養基成份改變情況、檢測方法及質量標準和檢定報告； 　　* 培養基成份改變對產品有效成分生物學影響的技術數據和驗證資料； 　　* 非BSE牛源地的證明材料。 　　3．菌毒種、細胞株主代種子庫 　　* 種子庫制備、分析、檢定資料； 　　* 連續3批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間品、成品的分析、生物學檢測； 　　* 應進行必要的安全、有效性研究，包括臨床試驗。 　　4．生產工藝部分變更，如增加、減少分離步驟或由精制改為柱層析 　　* 變更原因說明； 　　* 工藝驗證資料； 　　* 連續3批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間品及終產品的分析、生物學檢測； 　　* 兩種工藝條件下產品主要有效成分生物有效性和質量的比較及穩定性研究； 　　* 應根據生產工藝變更的具體情況，進行必要的安全、有效性研究，必要時進行臨床試驗。 　　5．病毒滅活方法變更 　　* 變更原因說明； 　　* 病毒滅活驗證資料； 　　* 連續3批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間品及終產品的分析、生物學檢測； 　　* 根據情況進行適當的臨床試驗。 　　6．培養時間改變 　　* 變更原因說明； 　　* 培養時間的優化研究資料； 　　* 變更前、后主要有效成分生物學變化的研究； 　　* 連續3批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間產品、原液及終產品的分析、檢測及穩定性研究資料； 　　* 根據情況進行適當的臨床試驗。 　　7．分離、純化方法的變更 　　* 變更說明； 　　* 驗證資料； 　　* 變更前、后主要有效成分生物學變化的研究； 　　* 變更前、后連續3批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間產品、原液及終產品的分析、檢測及穩定性研究資料； 　　* 應進行適當的臨床試驗。 　　8．緩沖液、參數改變； 　　* 變更原因及變更前后緩沖液組成對比； 　　* 變更前后主要有效成分生物學變化數據資料； 　　* 連續3批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間品及終產品的分析、生物學檢測及穩定性研究資料； 　　* 應進行適當的臨床試驗。 　　9．生產規模改變（單批10倍以上規模） 　　* 關鍵設備、工藝變更后的驗證資料； 　　* 兩種生產規模連續3批產品質量分析資料，包括生產各關鍵階段中間品及終產品的分析、生物學檢測的對比數據； 　　* 新規模條件下產品質量的穩定性研究； 　　* 根據情況進行適當的臨床試驗。 　　10．主要生產設備的變更（如消毒、凍干、分裝、發酵罐、血液制品生產用離心機、壓濾機） 　　* 變更原因說明； 　　* 變更后的設備和工藝驗證資料； 　　* 變更前、后主要技術參數的對比，及變更后的關鍵指標檢測； 　　* 變更前、后連續3批產品生產與質量分析資料； 　　* 必要時進行穩定性研究； 　　11．防腐劑、佐劑、輔料； 　　* 變更原因說明； 　　* 變更后防腐劑、佐劑、輔料的配制方法及質量標準； 　　* 變更前、后產品主要有效成分生物有效性的對比研究資料； 　　* 變更后產品的質量標準； 　　* 穩定性研究； 　　* 必要時進行適當的臨床試驗。