1973年，Ihler等觀察到破裂的紅細胞在一定條件下可發(fā)生重新包封的現(xiàn)象，紅細胞內(nèi)釋放出來的物質(zhì)（如血紅蛋白）部分又重新被包封在紅細胞內(nèi)部，隨后Ihler等首次用載體紅細胞作為酶在體內(nèi)運送的載體進行遺傳性代謝疾病的治療并獲得成功。從此，以紅細胞作為藥物載體的研究相繼展開。 同其他的一些藥物載體相比，紅細胞具有一些獨特的優(yōu)點：具有其他藥物載體無法比擬的生物相容性和生物可降解性；可以增加藥物的穩(wěn)定性，延長藥物的半衰期；藥物包埋在紅細胞中可以增強其生物靶向性；被包埋藥物的緩慢、持續(xù)低劑量釋放可以減輕藥物的毒副作用。由于紅細胞載體獨特的優(yōu)越性，近年來已有多種藥物以及酶、肽、蛋白質(zhì)和核酸等生物活性物質(zhì)被包埋進載體紅細胞中用于研究和臨床治療。可以說，以紅細胞作為藥物載體的研究春光無限。 ■藥物遞送的載體 代表品種：甲氨蝶呤、阿霉素、地塞米松 迄今為止，紅細胞被發(fā)現(xiàn)可以作為抗腫瘤藥物、抗感染藥物、鐵離子螯合劑、抗氧化劑等多種藥物的遞送載體，在使用紅細胞作為藥物載體的體內(nèi)和體外研究中抗腫瘤藥物占了大部分。 除了最早被包埋進紅細胞的抗腫瘤藥物放射菌素D以外，另一種經(jīng)研究證實效果較好的以紅細胞為載體的抗腫瘤藥物為甲氨蝶呤。相關(guān)研究表明，包埋在紅細胞內(nèi)的甲氨蝶呤可以延長負肝腹水細胞瘤的小鼠的平均存活時間，而且用膜穩(wěn)定劑或其他一些方法處理后可以改善包載甲氨蝶呤的紅細胞對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的靶向性，如用戊二醛處理的包載甲氨蝶呤的犬紅細胞可將藥物選擇性地靶向至肝，用NHS-生物素處理的包埋甲氨蝶呤的紅細胞是一種肝特異性遞送載體。 以紅細胞包埋阿霉素也獲得了成功。包埋在紅細胞中的阿霉素的慢速釋放可以增強其抗腫瘤活性，減輕副作用，特別是對心臟的毒性。Mishra等將阿霉素鹽酸包埋進紅細胞后，對其體內(nèi)和體外特性進行了評價。結(jié)果表明藥物的半衰期和生物利用度增加。以紅細胞作為載體遞送的其他一些抗腫瘤藥物還包括博來霉素、柔紅霉素、依托泊苷、卡鉑等。 在載體紅細胞中包埋的皮質(zhì)甾類藥主要是地塞米松，相關(guān)體內(nèi)實驗已在兔和人體中進行。在兔紅細胞中包載的地塞米松經(jīng)靜脈內(nèi)注射后在體內(nèi)表現(xiàn)為慢速釋放，其半衰期要遠遠長于注射的游離藥物。國外研究表明，在給予包埋地塞米松的紅細胞后約2~5天仍可保護兔免于組胺引起的炎癥反應，其抗炎效果持續(xù)時間與載體紅細胞在體內(nèi)的存活時間相一致。將包載地塞米松21-磷酸的紅細胞給予慢性梗阻性肺病的患者后7天仍可在血液中檢測到地塞米松。包載地塞米松21-磷酸的紅細胞作為生物反應器將非擴散的地塞米松21-磷酸轉(zhuǎn)化為可以擴散的地塞米松。 ■酶遞送的載體 代表品種：L-天冬酰胺酶、ADH+AIDH 酶被廣泛用于一些酶缺陷相關(guān)疾病的替代治療，如Gaucher's病、半乳糖血癥（galactosemia）等，也可以作為藥物治療不同的疾病。由于酶在血漿中的半衰期很短，而且會對一些組織產(chǎn)生毒性作用，因此一般情況下不能直接進行注射，而用紅細胞對酶進行包埋可以很好地解決以上問題。 用紅細胞作為酶的載體用于治療遺傳性代謝疾病最早是由Ihler和Zimmermann等人提出的。載體紅細胞在裂解后酶才會被釋放至循環(huán)中，或者積累在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中。在某些情況下包載酶的紅細胞可以作為生物反應器，在紅細胞內(nèi)將底物催化，然后將產(chǎn)物釋放出去。 在酶治療中研究最廣泛的是將包載L-天冬酰胺酶的紅細胞用于治療小兒腫瘤。淋巴組織瘤不能合成天冬酰胺，需要依賴于正常組織產(chǎn)生的天冬酰胺。L-天冬酰胺酶可以降解對腫瘤細胞非常重要的精氨酸，從而有助于抑制一些腫瘤，主要是小兒的急性淋巴細胞白血病（ALL）。經(jīng)紅細胞包埋后，天冬酰胺酶的循環(huán)半衰期可以延長至7天，動物模型和人體實驗表明，靜脈內(nèi)注射包載天冬酰胺酶的紅細胞的作用時間較注射游離的酶要長。 在紅細胞中包裹乙醇脫氫酶（ADH）和乙醛脫氫酶（AlDH）可以緩解由于血液中乙醇和乙醛過度積累導致的慢性酒精中毒。有研究表明，包載ADH+AIDH的紅細胞治療的急性酒精中毒鼠血漿中酒精濃度比對照組低43%，對乙醇的清除值達0.39毫升/分鐘，要遠遠高于對照組的0.2毫升/分鐘。 Baysal等人將脲酶和丙氨酸脫氫酶包載在人紅細胞中，這種載體在體外可協(xié)同作用將脲轉(zhuǎn)換為碳酸氫鹽和丙氨酸，有可能用于治療慢性腎衰竭病人的高血脲癥。Bax等用紅細胞包載經(jīng)聚乙二醇（PEG）修飾的腺苷脫氨酶，結(jié)果發(fā)現(xiàn)包載可以顯著延長該酶的半衰期，同時可以維持有效的治療濃度，有望用于治療腺苷脫氨酶缺乏或不足。 ■核酸遞送的載體 代表品種：AZT+DDI、肽核酸 以紅細胞包載抗病毒藥物用于艾滋病（AIDS）的治療是紅細胞載體最有前途的治療性應用之一。胸苷類似物AZT和核酸類似物DDI是逆轉(zhuǎn)錄酶的抑制劑，將它們包埋在紅細胞中可以用作抗HIV感染的治療。在鼠AIDS模型上應用包埋在紅細胞中的AZT+DDI后，鼠巨噬細胞中前病毒DNA的含量顯著低于用游離AZT+DDI處理的小鼠。用裝載有谷胱甘肽（GSH）的紅細胞包埋AZT也可以保護淋巴細胞和巨噬細胞不被HIV感染，并且淋巴細胞藥物福達拉濱（flu鄄darabine）可以清除被感染的細胞。在鼠AIDS模型中使用包載AZT前藥的紅細胞也可以獲得相似的結(jié)果。 近年來肽核酸（PNA）反義核酸技術(shù)在臨床應用中日益凸顯其優(yōu)勢，但是同大多數(shù)DNA和RNA寡核苷酸不一樣，肽核酸穿越細胞膜的能力很差，這大大限制了其應用。將肽核酸包埋在紅細胞中可以增強細胞對肽核酸的攝取。Chiarantini等在體外研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)ZnCl2和BS3處理的包埋有14-mer抗一氧化氮合成酶iNOS的反義PNA的紅細胞載體可以被鼠巨噬細胞特異性攝取，反義PNA進入巨噬細胞后可以降低巨噬細胞中iNOS蛋白的表達和NO的產(chǎn)生。他們又對3種不同的反義肽核酸的遞送方法進行了比較研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)將反義肽核酸吸附至微球上或者包載至紅細胞中可在鼠巨噬細胞中顯示反義活性。同對照相比，用包載iNOS反義肽核酸的紅細胞處理的巨噬細胞中iNOS蛋白水平較對照下降40%，同時NO產(chǎn)生也下降30%，而紅細胞載體處理與否，iNOSmRNA的水平?jīng)]有顯著不同。 ■疫苗遞送的載體 代表品種：白喉毒素、破傷風毒素 在疫苗研究中紅細胞可以作為天然的載體和抗原的佐劑。Polvani等使用低滲透析法在鼠紅細胞中包埋了3種細菌類毒素：白喉毒素的突變體、破傷風毒素和百日咳毒素的雙突變體。通過多次靜脈內(nèi)注射包埋不同毒素的紅細胞和溶解在生理鹽水中相同劑量的毒素，檢測針對每種抗原的特異性抗體和中和抗體的滴度以比較研究它們誘導產(chǎn)生抗體的能力。結(jié)果表明用紅細胞包埋的白喉毒素和破傷風毒素免疫后產(chǎn)生的抗體滴度要高于用相應游離的毒素免疫產(chǎn)生的抗體滴度。Murray等的研究也證明采用紅細胞包載抗原進行免疫可以誘導體液免疫，其效果相當于或者優(yōu)于皮下免疫的佐劑抗原。 除了以上一些藥物外，包埋在紅細胞載體中進行遞送的藥物還有重組人紅細胞生成素（EPO）、肝素、細胞因子白介素-3等。另外，將載體紅細胞與真核細胞融合可以將包埋在紅細胞中的物質(zhì)“微注射”入真核細胞中。載體紅細胞也可以用于研究包埋某些物質(zhì)以研究這些物質(zhì)在紅細胞內(nèi)的代謝，或者觀察這些物質(zhì)對正常細胞的影響。