２０世紀(jì)６０年代初，由于引發(fā)瘧疾的瘧原蟲產(chǎn)生抗藥性，全球瘧疾疫情難以控制。許多人染上瘧疾后，高燒、頭痛、嘔吐、驚厥、昏迷、抽搐、腦水腫，直至死亡。 　　此時(shí)，正在越南的美軍因瘧疾減員嚴(yán)重。１９６７年至１９７０年，在越美軍因瘧疾減員８０萬人。受到同樣問題困擾的越南方面則求助于中國。１９６７年，毛主席和周總理下令，集中全國科技力量，聯(lián)合研發(fā)抗瘧新藥，啟動日期是５月２３日，項(xiàng)目代號為“五二三”。全國６０多個(gè)單位的５００多名科研人員踏上了研發(fā)抗瘧新藥的征程。 　　當(dāng)年青蒿素類抗瘧藥最主要的發(fā)明人有提煉青蒿素的屠呦呦；在臨床上證實(shí)青蒿素抗瘧功效的李國橋；改造青蒿素分子結(jié)構(gòu)并合成蒿甲醚的李英；率先研制復(fù)方蒿甲醚的周義清，以及魏振興（已去世）、羅澤淵、劉旭、鄧蓉仙（已去世）、滕翕和（已去世）…… 　　屠呦呦：率先提取出青蒿素 　　現(xiàn)已７６歲的中國中醫(yī)研究院終身研究員屠呦呦是在１９６９年１月２１日，由中醫(yī)研究院任命為科研組長，參加“五二三”項(xiàng)目的。 　　在此之前，國內(nèi)其他的科研機(jī)構(gòu)已篩選了４萬多種抗瘧疾的化合物和中草藥，未能有令人滿意的發(fā)現(xiàn)。 　　屠呦呦首先系統(tǒng)地整理歷代醫(yī)籍，四處走訪老中醫(yī)。由此，她專門整理出了一本《抗瘧單驗(yàn)方集》，包含６４０多種草藥，其中就有后來提煉出青蒿素的青蒿。不過，在第一輪的藥物篩選和實(shí)驗(yàn)中，青蒿提取物對瘧疾的抑制率只有６８％，還不及胡椒有效果。在其它科研單位匯集到“五二三”辦公室的資料里，青蒿的效果也不是最好的。在第二輪的藥物篩選和實(shí)驗(yàn)中，青蒿的抗瘧效果一度甚至只有１２％。青蒿并沒有引起大家的重視。 　　古代多部中醫(yī)藥典都有關(guān)于青蒿可以治療瘧疾的記載，很多地方老百姓的土藥方也都用青蒿來對抗瘧疾，并且收效顯著。為什么在實(shí)驗(yàn)室里青蒿的提取物不能很有效地抑制瘧疾呢？屠呦呦重新把古代文獻(xiàn)一本一本地細(xì)細(xì)翻查，發(fā)現(xiàn)以前進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的方法錯(cuò)了，她立即改進(jìn)實(shí)驗(yàn)。１９７１年１０月４日，屠呦呦觀察到青蒿提取物對瘧原蟲的抑制率達(dá)到了１００％。 　　１９７２年３月８日，“五二三”項(xiàng)目在南京召開工作會議，屠呦呦報(bào)告了自己的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。１９７３年，云南地區(qū)青蒿結(jié)晶物的抗瘧功效得到證實(shí)。“五二三”辦公室決定將青蒿結(jié)晶物命名為青蒿素，把青蒿素作為治療瘧疾的新藥進(jìn)行研發(fā)。 　　１９７９年，青蒿素獲得國家發(fā)明獎(jiǎng)。１９８６年，中醫(yī)研究院中藥研究所研制的青蒿素類抗瘧藥，獲得衛(wèi)生部實(shí)施新藥審批辦法以來的第一個(gè)新藥證書。 　　說起往事，屠呦呦輕輕嘆了口氣：“在以往研制青蒿素的日日夜夜里，大家一門心思想著為國爭光，也沒有知識產(chǎn)權(quán)的意識，我們因此失去了青蒿素的知識產(chǎn)權(quán)。”此后，這項(xiàng)由中國人發(fā)明的重要醫(yī)藥成果傳遍世界各地，被西方各國競相仿制，并被搶先占領(lǐng)市場。 　　李國橋：生死體驗(yàn)探索克瘧捷徑 　　７１歲的廣州中醫(yī)藥大學(xué)首席教授李國橋，最先在臨床上證實(shí)青蒿素能夠治療惡性瘧疾。他研制的青蒿素復(fù)方ＣＶ８最先成為國家一線用藥，他最先開發(fā)出療程短、成本低的青蒿素類復(fù)方抗瘧新藥…… 　　在這一系列“最先”的背后，是李國橋４０年的抗瘧經(jīng)歷。 　　１９６７年夏，李國橋加入到“五二三”項(xiàng)目，承擔(dān)針刺治療瘧疾的研究任務(wù)。 　　在疫區(qū)，瘧疾給民眾帶來的苦難震撼了李國橋。在云南梁河縣一個(gè)只有２０多戶人家的小寨子里，不僅每家都有瘧疾病人，而且一個(gè)月里就死去８個(gè)病人。李國橋噙著眼淚，默默地為病人治療。從那一刻起，他下定決心：無論如何，今生今世都要戰(zhàn)勝瘧疾。 　　為了探索治療瘧疾的捷徑，李國橋讓同事在自己身上試針。在多年的診治實(shí)踐中，李國橋逐漸發(fā)現(xiàn)針刺治療瘧疾的效果并不理想，他開始尋求更加有效的瘧疾治療方法。１９７３年，他在云南收集到一種名叫“大發(fā)汗”的土藥。為了盡快查驗(yàn)藥效，李國橋決定親自試服。不料，服藥不久，他就感到天旋地轉(zhuǎn)，大汗淋漓，多虧搶救及時(shí)，方才脫險(xiǎn)。 　　１９７４年，云南耿馬縣阿佤山南臘公社一個(gè)孕婦患了腦型瘧疾，昏迷不醒，危在旦夕。李國橋和同事連夜出發(fā)，在高山密林中摸索前行，一路避開毒蛇、野熊。在路上，李國橋思索著，此前，只用青蒿素治愈過多例非腦型瘧疾患者。這次是否可以嘗試一下用青蒿素治療治愈難度最大的孕婦腦型瘧疾？李國橋做出了決斷。２４小時(shí)過去了，患者終于蘇醒。這是人類首次在臨床上用青蒿素成功治愈惡性瘧疾。 　　勇者不懼，仁者無敵。１９８１年８月，李國橋?qū)в袗盒辕懺x的病人血液注入自己體內(nèi)，以體驗(yàn)病情變化。這是一次可能危及生命的醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)。為此，李國橋事先給單位和家人留下“遺書”。在他的感召下，９位同事也拿自己身體做實(shí)驗(yàn)。如今，無論世界衛(wèi)生組織編著的《瘧疾學(xué)》，還是在英國牛津大學(xué)的醫(yī)學(xué)教科書中，仍記錄著當(dāng)年李國橋他們的親身實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和研究結(jié)論。 　　１９８２年８月，李國橋等人撰寫的論文《甲氟喹與青蒿素的抗瘧作用》，發(fā)表在世界著名的英國《柳葉刀》醫(yī)學(xué)雜志上。從此，青蒿素成為全球抗瘧專家的關(guān)注焦點(diǎn)。１９９９年，他和同事們又研制出ＣＶ８抗瘧用藥。 　　這些年，李國橋頻繁奔走于泰國、印度、肯尼亞、尼日利亞等瘧疾疫情嚴(yán)重的地區(qū)。２００３年，柬埔寨暴發(fā)惡性瘧疾，李國橋帶人進(jìn)入疫情最為嚴(yán)重的石居省。他們用青蒿素類復(fù)方抗瘧新藥以及自己獨(dú)創(chuàng)的“滅源滅瘧法”，很快就把當(dāng)?shù)貎和寞懺x攜帶率從５５．８％降至５．３％。 　　２００６年，李國橋和同事們研制出世界首個(gè)療程短、成本低的青蒿素類復(fù)方抗瘧新藥――Ａｒｔｅｑｕｉｃｋ。這個(gè)新藥不僅療效快、治愈率高，而且只需兩天療程，每天服藥１片，價(jià)格僅為同類藥物一半。 　　李英：破譯青蒿素“密碼” 　　１９６７年５月，２８歲的李英被告知參與“五二三”項(xiàng)目。 　　１９７２年，李英接受了青蒿素分子結(jié)構(gòu)改造的任務(wù)。“現(xiàn)在回想起來，自己那時(shí)膽子真大。”回憶往事，６８歲的李英頗多感慨。 　　１９７５年４月，李英參加“全國‘五二三’中醫(yī)中藥座談會”。會上，一位代表報(bào)告說，在另一抗瘧成分鷹爪素里，發(fā)現(xiàn)含有過氧基團(tuán)的倍半萜。李英聽后受到啟發(fā)：青蒿素會不會也含有過氧基團(tuán)？實(shí)驗(yàn)結(jié)果證實(shí)了青蒿素也含有過氧基團(tuán)。不久，青蒿素的結(jié)構(gòu)式得以測定。經(jīng)過各種藥理試驗(yàn)，合成了蒿甲醚等系列化合物。蒿甲醚不但抗瘧效果高于青蒿素，而且油溶性很大，可以制成針劑，對搶救危重瘧疾病人非常有利。李英就這樣完成了領(lǐng)導(dǎo)下達(dá)給她的任務(wù)，也為日后他人研制更加高效的抗瘧新藥――復(fù)方蒿甲醚，提供了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。 　　“文革”期間，科研單位的工作受到?jīng)_擊和影響，但李英是幸運(yùn)的。李英回憶說：“當(dāng)時(shí)，‘文革’對我們承擔(dān)的‘秘密軍事任務(wù)’干擾不多，國家為我們提供了特殊的工作環(huán)境和條件。‘文革’結(jié)束后不久，我們的研究成果也出來了。” 　　自從將青蒿素分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造并合成蒿甲醚后，李英深深地迷戀上了青蒿素，至今仍在繼續(xù)致力于青蒿素衍生物的研究與開發(fā)。 　　李英合成的蒿甲醚，在１９８７年被批準(zhǔn)為抗瘧藥后，１９９６年又被批準(zhǔn)為血吸蟲預(yù)防藥。她和同事還發(fā)現(xiàn)，這類化合物除了能治療寄生蟲病外，還有免疫抑制的作用，有望用于紅斑狼瘡、類風(fēng)濕等的治療。最近，在研究青蒿素類化合物抗腫瘤活性方面，又有了新的進(jìn)展。 　　周義清：讓中國“神藥”獲國際專利 　　周義清是解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所的副所長。上世紀(jì)６０年代，越南戰(zhàn)爭中美越雙方傷亡人數(shù)不斷攀升。周義清和其他專家奔赴越南戰(zhàn)場，考察軍務(wù)工作。周義清看到，交戰(zhàn)雙方因?yàn)榀懠菜劳龅娜藬?shù)，一度占到傷亡總數(shù)的九成。 　　回國后，周義清和專家們給中央寫了考察報(bào)告。不久，國家啟動了“五二三”項(xiàng)目。 　　上世紀(jì)７０年代初，周義清的同事鄧蓉仙、滕翕和等人開發(fā)了本芴醇。但周義清則在思考青蒿素、蒿甲醚和本芴醇都將面臨的一個(gè)最須解決的抗藥性問題。 　　未雨綢繆，周義清、滕翕和等人開始了青蒿素及其衍生物與其他抗瘧藥組成復(fù)方的先期研究。 　　實(shí)驗(yàn)在寧殿璽負(fù)責(zé)的研究室中進(jìn)行，昆明制藥廠拿出３０萬元做新藥開發(fā)。動物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果出來了，還要驗(yàn)證藥物在人身上使用的安全性。研究所全體同事都參加了試藥，他們抓鬮兒決定每個(gè)人的用藥劑量。１９９２年４月，復(fù)方蒿甲醚獲得新藥證書，世界上首個(gè)青蒿素類復(fù)方抗瘧藥在我國誕生。 　　復(fù)方蒿甲醚在中國其實(shí)并不廣為人知，因?yàn)榀懠膊±谥袊呀?jīng)少見。而在非洲的一些地區(qū)，瘧疾正在死灰復(fù)燃。當(dāng)?shù)匦l(wèi)生部門在使用了中國人研制的復(fù)方蒿甲醚后，住院病人的死亡率立馬下降了整整九成。病愈出院的非洲人驚喜地高喊：“這是來自中國的神藥！” 　　為了讓復(fù)方蒿甲醚走出國門，周義清想到了中信公司。早在１９８８年，中信公司就響應(yīng)國家號召，幫助青蒿素類抗瘧藥進(jìn)入國際市場，在新藥推廣和市場開發(fā)方面有對外合作的經(jīng)驗(yàn)。中信公司的總經(jīng)理王軍也果斷拍板：“這個(gè)事情一定要做。我們要有利可圖，但不能唯利是圖。” 　　為了吸取上世紀(jì)７０年代中國科技人員無意泄露青蒿素研究成果的教訓(xùn)，周義清和同事一起開始申報(bào)專利。 　　１９９４年９月２０日，解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所、中信公司、昆明制藥廠等中方單位，與瑞士諾華公司正式簽署協(xié)議，啟動了一項(xiàng)前所未有的中外醫(yī)藥合作項(xiàng)目，目標(biāo)是讓我國科學(xué)家發(fā)明的抗瘧新藥復(fù)方蒿甲醚獲得國際專利。中方的首席科學(xué)家代表就是周義清。 　　走向世界，是中國醫(yī)藥界一代代人不懈追求的理想。復(fù)方蒿甲醚開創(chuàng)了中國原創(chuàng)新藥取得國際專利的先例，目前仍是全球同類藥物中受國際發(fā)明專利保護(hù)最多的藥品，也是世界衛(wèi)生組織基本藥物目錄中２５年來僅有的３個(gè)專利藥物之一，還是全球援助非洲的首選藥物