繼禮來的艾塞那肽上市后，2009年中期，諾和諾德的利拉魯肽（Victoza）成功進入歐洲部分主要市場，并于2010年1月底在美國獲得批準，于當年2月中旬投放美國市場。目前，該藥已在15個國家成功上市，上市后不久便迅速占領了GLP-1市場10%的份額。全球已經(jīng)正式上市的GLP-1類似物獲得了廣泛的市場認可，后期繼續(xù)推出的Bydureon等藥物將會把這類藥物的競爭引入白熱化階段。國內(nèi)不少醫(yī)藥企業(yè)也紛紛對此類項目表示關注。以下，筆者將就GLP-1相關藥物在美專利進行分析，同時對投資此類項目提出一些自己的見解。

 

 

　　GLP-1是一種人體內(nèi)源性多肽，可通過多種機制明顯地改善2型糖尿病動物模型或患者的血糖情況，促進胰島β細胞的再生和修復，其增加胰島β細胞數(shù)量的作用顯著，這為2型糖尿病的治療提供了一個非常好的前景。但是，將GLP-1應用于臨床也面臨著問題，即人體自身產(chǎn)生的GLP-1 極易被體內(nèi)的二肽基肽酶Ⅳ（DPP-Ⅳ）降解，其血漿半衰期為2～5分鐘，這大大限制了GLP-1的臨床應用。

 

　　為解決這一問題，科研人員提出兩種策略：一是開發(fā)GLP-1類似物，讓其既保持GLP-1的功效，又能延長其半衰期；二是開發(fā)DPP-Ⅳ抑制劑，使體內(nèi)自身分泌的GLP-1不被降解，這兩種策略目前都獲得了良好的回報。

 

　　專利數(shù)據(jù)分析一般以單一國家的專利數(shù)據(jù)為數(shù)據(jù)來源，這樣可以更加明確技術趨勢，因為美國是糖尿病藥物市場和研發(fā)的制高點，所以，本文嘗試對美國GLP-1相關專利和技術進行探討和分析。檢索數(shù)據(jù)為東方靈盾科技有限公司提供的1998年～2010年美國專利數(shù)據(jù)共計1339項，筆者通過排查篩選，選入267項與GLP-1類似物相關程度較高的專利進行分析。其中要說明的是，由于禮來公司和安米林公司在該類藥品中合作密切，因而將二者的專利申請合并處理。

 

 

 

　　分析數(shù)據(jù)顯示，1998～2002年是GLP-1相關研發(fā)的醞釀期，研究者主要致力于GLP-1及其類似物的新結構、檢測、診斷以及與GLP-1直接相關的制劑研究；2003～2007年，許多研發(fā)企業(yè)致力于GLP-1及其類似物、制劑、給藥裝置、組合物、高分子修飾的各個方向的科研，這時，DPP-Ⅳ抑制劑研究也開始活躍，其整體產(chǎn)業(yè)趨于成熟；2008～2010年，相關專利申請量的下降（這與2009～2010年的部分專利尚未公開有關），預示GLP-1相關研究進入新的技術醞釀期，但也可能提示相關專利申請進入衰退期。

 

 

　　根據(jù)對專利數(shù)據(jù)的解讀，跨國公司中，諸如諾和諾德、禮來/安米林等研究較早的跨國公司致力于GLP-1類似物研究，專利申請數(shù)量大，技術積累雄厚。而默克公司、諾華公司和施貴寶公司，相關研發(fā)起步較晚，傾向致力于DPP-Ⅳ抑制劑的開發(fā)。這些跨國公司的相關專利申請數(shù)量是科研實力的表征。

 

　　而諸如Nastech Pharmaceutical，Aegis Therapeutics等相對知名度較低的公司，也多將研究重點放在GLP-1類似物的研究開發(fā)上。

 

 

　　為了更加清晰地說明GLP-1相關研發(fā)的狀況，筆者對相關專利申請量排名靠前的所有權人進行時間分布上的描述。從專利申請的趨勢看，諾和諾德、Bionebraska、Generex、Aegis和禮來/安米林在GLP-1上的專利布局較早；而在這個領域中申請數(shù)量穩(wěn)定的是諾和諾德和禮來/安米林，說明它們是本領域的“領跑者”，并且在2004～2006年專利申請量最多，提示它們已經(jīng)完成了相關專利布局；Nastech在GLP-1領域的制劑方面一直處于跟隨狀態(tài)，專利申請數(shù)量穩(wěn)定，是本領域的“緊密跟隨者”；而默克，施貴寶，諾華和勃林格殷格翰的專利申請是在2003年后，申請數(shù)量較多，技術上倚重DPP-Ⅳ抑制劑，說明它們屬于本領域的“彎道超越者”，這也與目前GLP-1相關藥物的研發(fā)狀況相吻合；Generex、Aegis、Bionebraska 、Kos Life 和Aeropharm在本領域的專利申請集中在1～2年內(nèi)，說明它們的研發(fā)積累較弱，甚至有可能是“占座型”申請，或后續(xù)的研發(fā)沒有取得進一步進展。例如，Aegis Therapeutics 的相關鼻用制劑的研究目前再無進展報道；而Bionebraska改名為Restoragen后，將一些相關專利轉讓給了安米林公司。

 

 

　　專利綜合比較的意義在于，統(tǒng)合比較專利申請人的專利數(shù)量、申請活動年限和發(fā)明人數(shù)量，可以了解企業(yè)對研發(fā)的專注性和綜合實力。

 

　　總體而言，諾和諾德、禮來/安米林仍然是GLP-1相關研發(fā)實力最強的企業(yè)。

 

　　專利技術分布說明，通過專利文獻的專利分類號軟件分析，可以進一步看出GLP-1及其類似物主要作用于糖尿病和減控體重方面，GLP-1的氣霧劑是其研究的一個熱點。

 

 

　　從專利分析來看，GLP-1相關藥物的研發(fā)，是興起于上世紀90年代末的一項研究熱點，目前已經(jīng)有很多相關藥物進入臨床甚至已經(jīng)上市。根據(jù)相關專利和研發(fā)現(xiàn)狀分析，可以初步得出以下推論：

 

　　GLP-1類似物的關鍵研究成果已經(jīng)被少數(shù)幾家大公司掌握：以諾和諾德和禮來/安米林為代表的早期開拓者，憑借領跑的科研優(yōu)勢，結合自身在糖尿病領域強大的營銷能力，在GLP-1類似物的研究上一直不遺余力，新的藥物發(fā)明層出不窮，說明GLP-1類似物仍然被這兩個糖尿病藥物巨頭所看好，被看作是它們未來市場的希望和寄托。

 

　　DPP-Ⅳ抑制劑研發(fā)成為另辟蹊徑的黃金寶庫：在GLP-1類似物的研究方面沒有占得先機，但仍看好這一機理研究的默克、施貴寶、諾華和勃林格殷格翰等公司另辟蹊徑，致力于DPP-Ⅳ抑制劑的研究，其研發(fā)和新藥上市的速度亦非常快，幾乎與GLP-1類似物同時到達市場。這可能與兩個原因相關：一是DPP-Ⅳ抑制劑是化學合成藥物，其合成和制劑技術都比較容易突破，制造技術壁壘較低；二是采用口服給藥，病患易于收集，臨床進展迅速。

 

　　GLP-1相關技術專利投資現(xiàn)已進入回報期。單從美國的專利申請判斷，GLP-1相關藥物的研究，已經(jīng)處于緩慢下降通道，原因可能是該類研究的主要技術，已經(jīng)被跨國公司瓜分完畢，有實力從技術到市場能力方面挑戰(zhàn)它們的企業(yè)在減少。

 

　　衍生技術研究仍在繼續(xù)，有待下個熱點的開始。現(xiàn)在依然有不少中小科研型企業(yè)一直對這個領域很有興趣，但是一般而言，其要比較緊密地跟上技術前沿，還是有相當難度的。中小型企業(yè)在這個領域研發(fā)的“爆發(fā)力”不錯，但由于資金或后續(xù)技術能力等問題，其“耐久性”不足。

 

 

 

　　GLP-1相關研究開始于上世紀90年代，許多公司為此投入了相當大的人力財力，其中諾和諾德、禮來/安米林等有技術優(yōu)勢的公司都是從上個世紀90年代就開始技術儲備和投入。能夠有機會早期進入這個有前景的領域，除了其自身大力投入研發(fā)外，也有賴于其長期以來關注和跟蹤技術的研究進展，并選擇適當時機介入。例如，禮來公司就是在適當時機及時與安米林公司達成戰(zhàn)略合作，確保了其在此領域的優(yōu)勢地位。這一點非常值得國內(nèi)的公司借鑒和參考。采取收購新技術的核心專利、獲得授權等方式獲得占有早期研究成果的策略，可為未來進入該技術領域奠定基礎。

 

 

　　對GLP-1類似物的研發(fā)投入必定會獲得巨大的回報，很多投資者都看好此類項目。能夠使其半衰期延長、副作用降低、生產(chǎn)成本更低、給藥方式更方便的技術是后繼投資的主要方向。從這點來說，我們不能不佩服國內(nèi)的豪森藥業(yè)，他們在國內(nèi)率先仿制艾塞那肽后，又前瞻性地引進了聚乙二醇化的絡塞那肽作為GLP-1類似物長效制劑的儲備技術。我們姑且不論絡塞那肽是否一定有臨床上的優(yōu)勢，但從投資的角度來說，在一個技術已經(jīng)形成壁壘的時候，儲備這類技術不失為能夠快速切入該技術的好辦法。（作者：程宇鑣蔡世珍張佰鵬0