腸促胰素在血糖調(diào)節(jié)中的作用

　　西格列汀的生物學(xué)效應(yīng)DPP-4抑制劑在臨床指南中的地位

　　中國(guó)2型糖尿病人群總體達(dá)標(biāo)率比較低，而治療中低血糖的發(fā)生是導(dǎo)致患者治療依從性降低和血糖控制不達(dá)標(biāo)的重要原因之一。許多糖尿病專業(yè)學(xué)術(shù)組織推薦HbA1c控制目標(biāo)為7.0%。盡管HbA1c降得更低是否帶來(lái)更多獲益目前還缺少證據(jù)，但普遍的觀點(diǎn)認(rèn)為，在能夠避免低血糖的情況下使HbA1c控制越接近正常值越好。以下筆者將通過(guò)介紹與腸促胰素相關(guān)的DPP-4抑制劑的臨床研究，來(lái)說(shuō)明葡萄糖依賴性的降糖機(jī)制在2型糖尿病治療中的重要意義及其地位。

　　腸促胰素在血糖調(diào)節(jié)中的作用

　　腸促胰素包括胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP），具有獨(dú)特的血糖調(diào)節(jié)作用。研究證實(shí)，高碳水化合物飲食比低碳水化合物飲食或高脂飲食更能增加GLP-1釋放。GLP-1通過(guò)葡萄糖依賴性方式刺激胰島β細(xì)胞釋放胰島素，同時(shí)抑制胰島α細(xì)胞釋放胰高血糖素，對(duì)胰島素與胰高血糖素分泌之間的平衡具有重要的作用：它可以促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的不適當(dāng)升高，從而使血糖降低；當(dāng)血糖降低時(shí)，其促進(jìn)胰島素分泌和抑制胰高血糖素分泌的效應(yīng)逐漸減弱，從而避免低血糖的發(fā)生。然而，人體內(nèi)的腸促胰素（不管是GLP-1還是GIP）都在數(shù)分鐘（分別為2分鐘和7分鐘）內(nèi)被二肽基肽酶-4（DPP-4）滅活。糖尿病患者中腸促胰素活性減弱是導(dǎo)致其高血糖發(fā)生的很重要的因素。因此，DPP-4抑制劑治療糖尿病的研究就成為當(dāng)今世界藥物研究中的熱門課題。

　　西格列汀的生物學(xué)效應(yīng)

　　西格列汀是第一個(gè)被批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床的DPP-4抑制劑，也是一個(gè)高度選擇性的DPP-4抑制劑，它通過(guò)抑制DPP-4活性而減少GLP-1和GIP在體內(nèi)的快速失活，可延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-1活性達(dá)24小時(shí)，并因此發(fā)揮有益的生物學(xué)效應(yīng)。

　　一項(xiàng)在中國(guó)、印度及韓國(guó)的530例2型糖尿病患者中進(jìn)行的研究，比較西格列汀單藥和安慰劑治療18周的療效。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，西格列汀每天100毫克，可使受試者的空腹血糖（FPG）平均降低1.7mmol/l（P＜0.001），將餐后2小時(shí)血糖平均降低3.1mmol/l（P＜0.001），HbA1c降低1.0%（P＜0.001）。

　　在另一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對(duì)照研究中，有1050名2型糖尿病初始用藥的患者，隨機(jī)進(jìn)入西格列汀100毫克組或二甲雙胍（滴定劑量最大到2000毫克）組，共治療24周。結(jié)果顯示：西格列汀組HbA1c達(dá)標(biāo)率為69%，二甲雙胍組達(dá)標(biāo)率為79%，兩者差異沒(méi)有達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義水平。然而，一項(xiàng)為期兩年的觀察西格列汀單藥或聯(lián)合二甲雙胍治療效果的研究發(fā)現(xiàn)，西格列汀與二甲雙胍聯(lián)合治療能夠很好地兼顧空腹和餐后血糖的全面有效控制。

　　針對(duì)應(yīng)用二甲雙胍后血糖控制不佳的2型糖尿病患者，國(guó)際上進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)雙盲、聯(lián)合用藥對(duì)照研究。該研究將879例使用穩(wěn)定劑量（≥1500毫克/天）二甲雙胍治療18周后血糖控制不佳的患者分為西格列汀（100毫克qd）+二甲雙胍組（443例）和磺脲類格列美脲（起始劑量1毫克/天，可調(diào)整至最大劑量6毫克/天），共治療30周。結(jié)果顯示，可以調(diào)節(jié)劑量的格列美脲+二甲雙胍組與西格列汀+二甲雙胍組療效相近，HbA1c分別下降了0.54和0.47。然而，格列美脲+二甲雙胍組低血糖發(fā)生率為22%，西格列汀+二甲雙胍組低血糖發(fā)生率只有7%；格列美脲+二甲雙胍組治療以后體重增加（+1.2千克），而西格列汀+二甲雙胍組體重有輕微的降低（-0.8千克），兩組間相差2千克。

　　在一項(xiàng)有10246例2型糖尿病患者參加的相關(guān)安全性匯總研究中，亞組分析顯示，在去除了磺脲或胰島素作為背景治療藥物或?qū)φ账幬锏那闆r下，西格列汀組低血糖發(fā)生率為3.1次/每100人年（N=4175），非暴露組（對(duì)照組）低血糖發(fā)生率為3.3次/每100人年（N=3572）。其他不良事件的發(fā)生率，如高血糖、體重增加、腹痛、腹瀉、惡心等，西格列汀組似乎有降低的趨勢(shì)，但大多無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

　　DPP-4抑制劑在臨床指南中的地位

　　對(duì)于糖尿病的治療，目前強(qiáng)調(diào)在關(guān)注HbA1c控制達(dá)標(biāo)的同時(shí)，應(yīng)該避免低血糖發(fā)生。前述研究表明，DPP-4抑制劑除了能全面有效控制血糖外，還可減少低血糖的發(fā)生。此外，DPP-4抑制劑對(duì)肝腎功能不全患者的影響不存在像二甲雙胍或磺脲類藥物那樣的禁忌情況，沒(méi)有引發(fā)心力衰竭、骨折的風(fēng)險(xiǎn)，也不會(huì)像使用胰島素或磺脲類藥物那樣有增加體重的擔(dān)憂。因此，DPP-4抑制劑的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比是比較高的。

　　美國(guó)臨床內(nèi)分泌醫(yī)師協(xié)會(huì)（AACE）推薦把DPP-4抑制劑作為HbA1c水平在6.5%～7.5%的2型糖尿病患者單藥治療的主要選擇，對(duì)于HbA1c水平在7.5%~9.0%的患者，可以在二甲雙胍的基礎(chǔ)上選擇加用DPP-4抑制劑。

　　從2010年版中國(guó)糖尿病防治指南（征求意見(jiàn)稿）中可以看到，在HbA1c不能達(dá)標(biāo)的時(shí)候，啟用一線治療藥物二甲雙胍，而DPP-4抑制劑被作為二線治療藥物的一種選擇。相信隨著DPP-4抑制劑的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)積累和相關(guān)臨床研究的不斷深入，DPP-4抑制劑在我國(guó)2型糖尿病治療中的作用和地位將有望得到進(jìn)一步提升。