該藥的獲批在業內頗受關注，這主要源于其結束了紅斑狼瘡病56年來沒有新藥問世的尷尬局面。目前，該藥的治療成本在每年3.5萬美元左右，潛在的消費群僅美國市場就有20萬人以上。因此，業內已經樂觀地估計：Belimumab今年的銷售額可達8500萬美元，2014年的銷售額會突破10億美元，將成為單克隆抗體藥物中的又一“重磅炸彈”。

　　半個多世紀的等待

　　系統性紅斑狼瘡是一種自身免疫疾病，具有高度的變異性，會引起心臟、關節、腎臟、肺部等多個器官的病變。長期以來，臨床上只能使用免疫抑制劑來保守治療。這種治療策略只能延緩疾病的發生，而難以根治。

　　相對于系統性紅斑狼瘡的高變異性而言，臨床上可供選擇的免疫抑制劑卻屈指可數，只有皮質類甾醇藥物、麥考酚酸等寥寥數種。而且，長期服用此類藥物會造成患者發生感染及癌癥等風險。人源化單抗Belimumab以B淋巴細胞刺激因子（BLyS）為藥物靶點，與上述藥物相比，在臨床上具有顯著的優勢。加之，近56年來，雖然有數個紅斑狼瘡的候選治療藥物進入臨床評價階段，但始終沒有成功獲批。因此，Belimumab的成功產品，無論在臨床上還是制藥界都備受矚目。《自然-醫學》雜志評價此事時，冠以標題《歷時半個多世紀的等待，系統性紅斑狼瘡新藥終于問世》。

　　該藥的原研公司HGS是一家成立于上世紀90年代的小型生物制藥公司，其主要精力放在mRNA的研究上，即關注疾病發生過程中過度表達的“上調”基因。1996年，該公司發現了BLyS。該蛋白可以刺激B細胞的增殖，造成患者體內產生過多的自身抗體。如果能阻止BLyS與其受體的結合，就可以減少B細胞的增殖，防止患者體內發生過度的免疫反應。HGS公司正是根據這一原理，篩選出與BLyS特異性結合的人源化抗體LymphoStat-B，即今天的Belimumab。

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　　造成半個多世紀以來沒有紅斑狼瘡治療新藥獲批的主要原因是，該病具有高度變異性，不同的患者會有各自不同的癥狀，在臨床上也會采取不同的治療方案。通?；颊邥瑫r服用數種免疫抑制劑來遏制機體過度分泌自身抗體，而多種藥物的治療策略在新藥臨床評價時，會掩蓋候選藥物的真實療效。

　　因此，在此前紅斑狼瘡治療新藥

　　研發的過程中，臨床評價環節成了眾多候選藥物難以逾越的“藩籬”。2008年，基因泰克公司的抗體藥物Rituximab（同樣以B細胞為靶點）就在Ⅲ期臨床試驗中宣告失敗。

　　如果按照常規，以簡單臨床癥狀作為臨床試驗終點來評判，Belimumab的Ⅱ期臨床試驗結果并不理想。但是，原研公司在Ⅱ期臨床試驗數據分析時，采用了組合式的臨床終點，并在隨后的Ⅲ期臨床試驗中，嚴格限制受試者為只使用小劑量波尼松的患者，這樣也就最大程度地排除了其他藥物的干擾。調整臨床評價策略后，Belimumab在Ⅲ期臨床試驗中得到了正面的評價，最終被FDA批準上市。

　　在治療LYS的藥物研發線上，還有兩家公司的候選藥物同樣以“BLyS”作為藥物靶點，目前正在進行臨床Ⅱ期或Ⅲ期試驗。此外，尚有眾多以IFNα、CD20、CD80、CD86為靶點的此類候選藥物已經進入臨床階段。所以，Belimumab的成功獲批，為后續十余種類似藥物的臨床評價鋪平了道路，在整個紅斑狼瘡治療藥物的研發中具有里程碑式的意義。不僅如此，該藥在臨床試驗方案的設計、臨床終點的判定中所采取的靈活策略，對于其他復雜疾病的臨床評價同樣具有借鑒意義。

　　基因組學研究的助力

　　能夠成功研發出Belimumab，臨床評價策略的調整自然功不可沒，但是，溯本追源，倘若藥物靶點“BLyS”——這顆寶貴的種子沒被發現，今天“重磅炸彈藥物”的碩果就根本無從談起。上世紀90年代，HGS公司發現在紅斑狼瘡患者體內，BLyS的水平顯著高于常人，隨后的轉基因小鼠動物模型也驗證了BLyS的基因上調與紅斑狼瘡相關。這樣，BLyS便成為紅斑狼瘡新藥研發中一個重要的藥物靶點。

　　除了通過對單核嗜中性粒細胞基因組學的研究，發現了能夠引起自身免疫疾病的藥物靶點BLyS外，不少類似藥物靶點的發現也源于近年來基因組學的飛速發展：人們通過對骨細胞cDNA文庫的研究，發現了能夠治療絕經婦女骨質疏松癥的藥物靶點組織蛋白酶k(Cathepsin K)；在癌癥治療中廣泛應用的藥物靶點腫瘤壞死因子（TNF）的相關凋亡誘導配體(TRAIL)，其發現也是源于對腫瘤壞死因子家族的基因分析。此外，利用全基因組連鎖分析，人們發現了能夠引起骨代謝疾病的藥物靶點骨形態發生蛋白（Sclerostin）、治療呼吸道炎癥的藥物靶點類前列腺素（CRTH2）等。

　　目前，利用cDNA文庫技術，可以找到疾病組織中表達上調的基因，以此作為潛在的藥物靶點；再借助成熟的體外篩選技術——噬菌體展示技術、酵母菌展示技術等，能夠快速篩選到與藥物靶點特異結合的抗體，這種研究路線已經成為當今醫藥界尋找新藥的重要途徑。

　　可見，源于基因組學的藥物靶點，正在引領未來新藥研發的方向，源自基因組研究的基因藥物也已經開始從實驗室走向臨床。