立普妥美國專利11月終結

    仿制藥開始投放市場，默沙東復方通用名產品因晶體結構專利侵權受挫

    ■編譯

    全球最大的制藥公司輝瑞正面臨著因其拳頭產品——降膽固醇藥立普妥（Lipitor）在今年11月專利到期，而遭受損失。近日，輝瑞試圖阻止競爭對手默沙東出售立普妥仿制藥。該藥是結合了一種與立普妥晶體結構相似的仿制藥和默沙東生產的Zetia的復方丸劑。

    附加專利防御策略

    早在8月，輝瑞就挑起了對默沙東的專利侵權訴訟，試圖阻止這一復方產品在未來5年進入美國市場。輝瑞認為，根據聯邦法中關于仿制藥監管的規定，默沙東生產的立普妥仿制藥應自動延遲30個月后才能被批準上市。延遲的時間可以由法院裁定，或由這兩家公司協商決定。

    分析認為，這起在特拉華州聯邦法院挑起的訴訟，體現出輝瑞最新的防御策略，該公司試圖減少立普妥仿制藥帶來的沖擊。去年該藥的全球銷售額為107億美元。此外，輝瑞正尋求獲得監管機構的批準，出售立普妥的非處方藥版本。

    這個案件也使人注意到被業界忽視的輝瑞防御策略。雖然立普妥在美國的兩個關鍵專利已經過期，并且將在下月全面迎接仿制藥的競爭，但輝瑞可以使用至少一個立普妥的附加專利進行防御，因為部分立普妥藥物的專利將在多年后才到期，從而令某些仿制藥商的計劃泡湯。

    輝瑞發言人麥凱·詹姆士（Mac Kay Jimeson）表示，公司挑起這次訴訟目的是保護立普妥的知識產權。

    默沙東發言人李·戴維斯（Lee Davies）表示，在該復方藥物沒有獲得監管機構批準時，公司不會生產該種藥物。

    預計立普妥仿制藥將在11月30日進入美國市場，根據2008年蘭伯西（Ranbaxy）制藥與輝瑞在長期的專利訴訟中達成的協議，蘭伯西將成為首家仿制藥廠。同時，輝瑞也授權華生制藥，從11月30日開始供應授權版的立普妥仿制藥。

    Lipitor-Zetia復方制劑

    多年來，默沙東一直在尋求推出結合了阿托伐他汀和自有產品Zetia的復方制劑的時機。

    立普妥是他汀類血脂調節藥，屬于HMG-CoA還原酶抑制劑，通過抑制膽固醇合成過程中的限速酶羥甲戊二酰輔酶A還原酶，令膽固醇的合成減少，也使低密度脂蛋白受體合成增加，主要作用部位在肝臟，結果使血膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇水平降低。

    而Zetia則通過抑制腸道吸收膽固醇而降低膽固醇水平，此作用機制與作用于肝臟的立普妥不同，所以兩者合用具有互補效應，它們可使患者的低密度脂蛋白膽固醇和總膽固醇水平較之單用Zetia或立普妥都顯著降低。

    默沙東研發的被稱為MK-0653C的產品，類似于現有藥物Vytorin。MK-0653C是結合了Zetia和辛伐他汀兩種降膽固醇藥的復方制劑。

去年Zetia銷售額為23億美元，而Vytorin達20億美元。
    先前花旗集團全球市場預測，2015年默沙東生產的Lipitor-Zetia復方制劑的銷售額將超過5億美元。

    默沙東在2007年首次披露這一計劃：在立普妥的美國專利到期后，向美國市場推出Lipitor-Zetia復方制劑。

    侵犯晶體結構專利

    在2009年，當默沙東向FDA申請Lipitor-Zettia復方制劑治療高膽固醇時，遭到了拒絕，FDA希望公司提交關于該產品生產和穩定性方面更詳細的信息。

    根據默沙東在8月提交的監管文件顯示，FDA接受了公司再次提交的申請。

    而根據輝瑞提交的訴訟文件顯示，7月默沙東發信給輝瑞，說明該產品不會侵犯其立普妥專利，輝瑞預計到2017年1月所有與該產品有關的立普妥專利才到期。

    該專利涵蓋了立普妥的晶體結構，而涵蓋立普妥基本成分的兩個專利將在今年和明年到期。默沙東認為，它不會在其產品使用通用的立普妥晶體結構。

    但輝瑞在其起訴書中稱，默沙東的藥物侵犯其結晶專利。輝瑞正在尋求法院頒令，禁止默沙東在2017年1月之前生產該產品。

    默沙東認為，輝瑞的專利本身是無效和不具有約束力的，并要求聯邦法官推翻其專利。

    輝瑞以仿制藥公司侵犯立普妥晶體結構專利為由，挑起了訴訟，包括控告阿特維斯公司（Actavis）。輝瑞已解決了一些立普妥專利訴訟，包括保密條款中阮氏公司（Dr.Reddy’s）訴訟。

    由于受到專利法的影響，Lipitor-Zetia復方制劑的前景并不如默沙東在2007年計劃時那樣光明。此后在臨床試驗中也提出在辛伐他汀添加Zetia是否比單用辛伐他汀更能預防心臟病發作和其他心血管疾病的疑問。同樣的問題，可能在Lipitor-Zetia復方制劑中出現。

    正在進行的一項大型臨床試驗研究，旨在測試Vytorin對心臟病發作和其他疾病的影響，預計在2013年完成。

    雖然立普妥的結晶和無定形專利保留到2016和2017年，但從下個月，立普妥在美國的基本產品專利保護將終結，仿制藥將開始投放市場。

    相關報道>>>

    對2012年業績作好心理準備

    在公布第三季度業績報告之前，輝瑞對外表示，今年第二季度，公司利潤同比增長5%，達26億美元；實現銷售收入171億美元，同比下降1%。輝瑞確信，公司2011年將完成652億~672億美元的收入，這將比去年678億美元的收入降低1%~4%。

    輝瑞預計2011年每股贏利（EPS）介于2.16~2.26美元之間。輝瑞預計還將減少研發支出，從去年的94億美元降到80億~85億美元。

在輝瑞收購惠氏之前，輝瑞和惠氏的研發支出達到110億美元。
    輝瑞公司發言人告誡投資者，要對2012年的業績作好心理準備。預測2012年的銷售收入在622億~647億美元之間，降幅在3%~5%之間。研發支出將再次減少，下降到65億~70億美元，同比下降20%。不過，輝瑞預測其EPS將反彈至2.25~2.35美元之間，同比增長4%。

    公司發言人表示，輝瑞不指望能完全彌補立普妥留下的銷售空洞。該藥專利到期后，輝瑞很難向投資者交出滿意的答卷。

    輝瑞的tofacitinib、apixaban、crizotinib和Prevnar13等產品具有極大的銷售潛力，公司在新興市場的發展，以及大規模削減成本費用和實施股票回購將令輝瑞在立普妥失去專利后，實現利潤的個位數增長。

    尤其是類風濕性關節炎治療藥物tofacitinib，它被視為有潛力成為一只新的“重磅炸彈”。去年，輝瑞公布了該藥令人看好的Ⅲ期臨床試驗結果。保守預測該藥每年可望產生高達26億美元的銷售收入。不過，與雅培生產的關節炎藥Humira相比，tofacitinib望塵莫及。2010年，Humira實現銷售額65億美元。

    此外，治療糖尿病神經性疼痛和皰疹后疼痛的藥物Lyrica(pregabalin)在一項關于癲癇適應癥治療試驗中，獲得了成功的試驗結果。無疑，這將為這只銷售規模高達30億美元的藥物進一步拓展銷售空間。