目前，大制藥公司正在展開一場競賽，率先向市場推出利用某種基因突變開發(fā)出的藥物，而這種基因突變可使心臟病發(fā)作的危險性大幅下降。通常情況下，一種名為PCSK9的基因會產生一種蛋白質，而這種蛋白質會破壞肝細胞將壞膽固醇從血液中清除出去的能力，從而使壞膽固醇積聚下來。在3%的人群中，一種被發(fā)現的變異形式的DNA可以降低這種蛋白質水平，從而使得更多堵塞動脈的壞膽固醇（LDL）被清除出去。

    在這種清理效應被發(fā)現后的僅5年時間里，以安進、賽諾菲和輝瑞為首的7~8家制藥公司都在以這種科學發(fā)現為依據，力圖開發(fā)出相應的新藥。最近，安進和賽諾菲的合作伙伴Regeneron制藥公司在美國心臟協(xié)會（AHA）會議上公布了早期人體試驗的結果。市場調研機構IMSHealth公司表示，制藥公司之所以爭先恐后地開展研發(fā)工作，因為這涉及到誰能率先進入市場這一生死攸關的大問題，而該市場去年就產生了364億美元的銷售額。

    安進負責研究和開發(fā)事務的執(zhí)行副總裁RogerPerlmutter在接受采訪時表示，對整個制藥行業(yè)來說，這是降低心血管疾病危險性的一個最大機會，成千上萬的人可能從中得益。

    期待新藥

    現在的市場上，以立普妥為首的治療藥物其作用機理有所不同。它們被稱為他汀類藥物，是供病人每天服用的藥丸。這些藥物可以阻斷人體在肝臟部位產生壞膽固醇時所需要的一種酶。

    相比之下，新開發(fā)的藥物大多數是被稱為抗體的蛋白質，病人每個月只需注射一兩次。

    但開發(fā)最新的治療藥物需要好幾年時間，在被提交給監(jiān)管部門之前，它們必須在大規(guī)模安全性和有效性研究中接受檢驗，這些研究將確認它們是否具有相應的治療功效。如果它們跨越了這些障礙，那么，它們就有可能被應用于一些心臟病患者：即使服用了較高劑量的立普妥等他汀類藥物，他們的膽固醇水平仍然較高。

    根據美國衛(wèi)生保健研究與質量管理處（AHRQ）所作的一項調查，大體上，美國有多達3000萬人在服用降膽固醇藥。Perlmutter在接受電話采訪時表示，至少有400萬人可能會受益于未來的新藥。

    安進公司正在幾項研究中測試其所開發(fā)的藥物AMG145，研究包括針對那些無法耐受現有治療藥物（比如立普妥）的患者。今年4月，安進對市場分析人士表示，使用單劑量的AMG145可以讓參與研究的志愿者減少70%的壞膽固醇。

    Regeneron正在與賽諾菲聯(lián)合開發(fā)它們的PCSK9藥物，有62名患者參與了這項研究。賽諾菲和Regeneron在一份聲明中說，第二階段的試驗顯示，使用PCSK9藥物和大劑量的立普妥可以將膽固醇水平降低65%，而僅使用大劑量立普妥時的降低率僅為17%。

    賽諾菲方面表示，將在明年開始對PCSK9開展最后階段的試驗工作。通常情況下，要獲得美國監(jiān)管部門的批準，需要開展3個階段的臨床試驗。

    通過與現有藥物的結合使用，新型藥物可能會給那些無法耐受現有藥丸的大約5%的心臟病人提供幫助，這些病人患有遺傳性高膽固醇。
Regeneron首席科學官GeorgeYancopoulos在接受采訪時表示，抗體真的在發(fā)揮一種非常令人振奮的治療作用，在清除LDL方面，它們似乎要比現有藥物做得更好，這應該是一個很大的商業(yè)機會。
    探究基因

    針對PCSK9基因所做的重要研究來自于美國德克薩斯大學西南醫(yī)學中心的內分泌學家和遺傳學研究人員HelenHobbs，以及她的同事、該醫(yī)學中心的遺傳學家JonathanCohen。

    于2006年發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上的一項研究中，Hobbs的研究小組發(fā)現，接受研究的2.6%的黑人PCSK9基因發(fā)生突變，這種突變可以使壞膽固醇降低28%，使心臟疾病發(fā)生的危險性降低88%。研究發(fā)現，在參與研究的9524名白人中，3.2%的人PCSK9基因發(fā)生突變，這使他們的膽固醇降低了15%，心臟疾病發(fā)生的危險性則降低了47%。

    相比之下，用來降低膽固醇的他汀類藥丸（如立普妥和舒降之）只能將心臟病發(fā)作的危險性降低大約1/3。

    為了開展心臟病研究，Hobbs和Cohen收集了3500名美國人的DNA。雖然當時有許多研究人員在尋找常見的基因變異（這種變異對范圍廣泛的人群發(fā)生心臟疾病的危險性只產生輕微影響），但Hobbs卻反其道而行之，她尋找的是可以產生巨大影響的罕見基因突變。

    她的研究小組對膽固醇水平最低的5%的患者提取了DNA樣本，隨后利用先進的DNA測序儀器對他們的PCSK9基因進行掃描，以尋找降低膽固醇的基因突變。根據發(fā)表在2005年《自然遺傳學》雜志上的研究數據，參與研究的2%的非洲裔美國人存在PCSK9突變，這種突變可以使膽固醇水平降低40%。

    下一步則是要觀察擁有“好的”PCSK9基因變異是否可以降低心臟疾病的危險性。

    為此，Hobbs及其同事自1987年以來一直在對15792名中年美國人進行跟蹤。研究結果成為了2006年在《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的那篇研究報告的基礎，該報告指出，PCSK9突變在降低心臟病風險方面的效果要遠遠超過它降低膽固醇水平的效果。

    在這方面開展研究工作的其他制藥公司還有默沙東、Isis制藥公司與合作伙伴百時美施貴寶，以及Alnylam制藥公司。今年7月，全球最大的制藥企業(yè)輝瑞也開始對它的PCSK9抗體開展第二階段的試驗工作，而默沙東則在實驗室對有可能抑制PCSK9影響的一種注射性抗體和一種藥丸展開研究。默沙東負責心血管藥物發(fā)明的副總裁AndrewPlump表示，這種藥物具有巨大的潛力。

    為何有的患者心臟病發(fā)作的幾率大大降低？Hobbs猜測，這些人一生中的LDL水平較低，這阻止了斑塊在動脈中的積聚。

    Hobbs對一名38歲的健美教練進行了研究，這名婦女的2個PCSK9基因存在遺傳性突變，而在她的血液中，根本沒有PCSK9蛋白質，她的壞膽固醇水平在每分升13~24毫克之間。壞膽固醇低于100被認為是好事。美國得克薩斯的研究人員對這名婦女跟蹤了6年，發(fā)現基因的雙重突變不會產生任何不良影響。她一生中都不可能患上心血管類疾病。