即使未被滿足的市場需求巨大，但中樞神經系統（CNS）疾病的藥物研發所面臨的挑戰已使一些大型制藥公司減少或停止在該領域的投資。神經科學基礎研究的知識財富，怎樣才能成功地轉化為新的治療藥物？

 

　　在過去20年里，盡管神經科學研究取得了長足進展，但獲批的中樞神經系統疾病新藥的數量仍然很小。此外，真正具有新作用機制的藥物更是罕見。事實上，如今使用的新的中樞神經系統藥物，主要是精神分裂癥和抑郁癥治療藥物，通常是基于很多年前已經確定的藥物作用機制開發出來的。

 

 

　　開發出具有突破性的中樞神經系統藥物將面臨幾大挑戰。首先，中樞神經系統疾病的病理往往沒有得到很好的闡釋。其次，目前中樞神經系統疾病的臨床前模型可能無法有效模擬新的發病機制，而且也不可能解決異質性疾病的問題。第三，缺乏疾病得以改善和預防有效的驗證方法，包括缺乏合適的生物標志物。

 

　　因此，我們雖然在理解疾病的生物學和神經遞質受體的藥理學方面已經有了重大進展，而且新的成像技術也可以有效幫助闡明中樞神經系統潛在藥物的作用特點，許多新的中樞神經系統的靶點在近年來也逐漸得到臨床驗證，例如，AMPA（α-氨基-3-羥基-5-甲基4-異惡唑）受體增強劑和腎上腺皮質激素釋放因子1受體拮抗劑，就是兩類有趣的具有潛力的抗抑郁藥物。然而，目前還沒有對其進行臨床驗證，主要是因為沒有健康的腦內靶點可以促進生物標志物幫助人類選擇劑量。

 

　　由于上述原因，中樞神經系統藥物開發成功概率低于其他領域的新藥研發，將會使一些企業紛紛從中樞神經系統領域撤退。那么，在中樞神經系統藥物的開發中，為增加未來的成功機會和促進此領域的復興，該如何做？

 

 

　　提高中樞神經系統藥物開發成功率的一個出發點就是：我們從過去成功和失敗的經驗中得到了什么。對中樞神經系統研究知識進行應用的一個優秀案例就是帕金森病藥物的開發。帕金森病由黑質多巴胺丟失引起，該病癥促使了多巴胺替代療法（L-DOPA）和多巴胺增強藥物（多巴胺受體激動劑、兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑和單胺氧化酶B抑制劑）的開發，以改善患者的運動癥狀。

 

　　另一個最近發生的治療性概念驗證例子是，隨著對疾病認識的擴展，研究顯示促覺醒肽Orexin受體基因突變與Orexin神經元丟失可引起睡眠障礙，從而發現了Orexin在睡眠中發揮的作用。因此，研究者推測，Orexin受體阻滯劑可用于治療失眠，可選擇性地靶向作用于大腦覺醒系統，以誘使機體進入生理睡眠狀態。從而代替以前使用抑制中樞神經系統的藥物。初步臨床研究支持了這一推測，Orexin受體阻滯劑目前正在進行Ⅲ期臨床試驗。

 

　　在我們了解疾病的病理生理進展中，特別是近年來基于基因組學的應用進展，中樞神經系統疾病中大量潛在的藥物靶點被發現。然而，每一個新的靶點或靶點途徑都代表著要驗證其與疾病的相關性并找出合適方法進行干預。

 

　　這或許可以解釋，為什么在神經科學領域有這么多推測出的治療靶點，其中一些原本在20世紀90年代確定的，但它們沒有經過治療可行性驗證而繼續使用著。

 

　　事實上，中樞神經系統藥物開發的高失敗率主要源自對疾病機制的了解不足。本來可以把整個領域的研究集合起來創建一個數據庫作為參考和學習，但不同的企業可能會花費大量的時間和金錢的尋找那些本已被別人發現的靶點，而不是將發現建立在已有的研究成果之上。動物實驗中發現了與作用機制有關的毒理學，就可以通過這些機制排除候選藥物。如果科學家們能夠系統地研究一個重要的假設，業界可以更積極地分享其研究結果，該領域的研究無疑將變得更有效率。

 

 

　　新靶點是否有效是建立在藥物是否作用于人類中樞神經系統的靶點上。目前驗證中樞神經系統內直接靶點效應最好的方法是正電子發射斷層掃描（PET）成像的應用。臨床研究開始前，應在動物身上完成所需的藥理效應，了解到藥物與受體結合的水平。例如，配體與受體完全結合時，患者需要的安全劑量必須確定下來，這一假設應進行測試。用于治療抑郁癥的神經激肽1受體拮抗劑就很好地說明了這種研究價值。盡管早期數據表明，神經激肽1受體拮抗劑對人類具有抗抑郁作用，不過后來證實這一靶點是無效的，這表明神經激肽1受體的完全結合與抗抑郁活性無關。如果這樣的研究開展得較早，將有可能為多家進行此靶點研究的公司挽回大量不必要的損失。

 

　　在開展競爭前，制藥行業應通過多種方法對中樞神經系統的靶點進行驗證，如目前已經開展的對疾病的生物標志物合作項目，如阿爾茨海默病影像學倡議（ADNI）和帕金森綜合癥進展標記物研究項目（PPMI），都是很有價值的做法。基于人類遺傳學、病理生理學、藥理動物學（包括轉基因模型）和生物標志物的發展與特性，開始時有很多重要的靶點需要研究，到最后僅有極少數符合要求。事實上，提高成功概率的一個關鍵戰略就是選擇適合多種候選藥物的生物標志物，以確定這些候選藥物的活性，進而對臨床假說進行充分測試。一旦獲得候選藥物作用機制足夠的證據，制藥公司應對最有前途的分子重新設計以減少脫靶效應。

 

　　目前，諸如阿爾茨海默病、精神分裂癥、抑郁癥、疼痛、偏頭痛、帕金森病和失眠等神經科學疾病影響著全球數以百以萬計的人群。鑒于這個巨大的未被滿足的醫療需要和對疾病生物學認識的擴展，制藥行業必須與政府和學術界共同致力于推進中樞神經系統藥物的研究和開發，以確保推出更有效的創新藥物。