如何促進中樞神經系統藥物研發復興2012年06月20日09:06醫藥經濟報作者：金花

    即使未滿足的市場需求巨大，但中樞神經系統（CNS）疾病的藥物研發所面臨的挑戰，令一些大型制藥公司望而卻步。神經科學基礎研究的知識財富，怎樣才能成功地轉化為新的治療藥物？

    病理生理學有待闡釋

    在過去20年里，盡管神經科學研究取得了長足的發展，獲批的中樞神經系統疾病新藥數量仍然很低。此外，具有真正新作用機制的藥物更是罕見。如今廣泛使用的中樞神經系統藥物，如精神分裂癥和抑郁癥治療藥物，通常是基于多年前已確定的藥物作用機制所開發出來的。

    開發中樞神經系統藥物面臨的挑戰有：首先，中樞神經系統疾病的病理生理學仍沒有得到很好地闡釋；其次，目前中樞神經系統疾病的臨床前模型可能無法有效模擬新的發病機制；第三，缺乏疾病改善和預防有效的驗證方法，包括缺乏合適的生物標志物。

    科學家在疾病生物學和神經遞質受體的藥理學研究上已有了重大進展，新的成像技術可有效幫助闡明中樞神經系統潛在藥物的作用特點，許多新的中樞神經系統靶點近年來也逐漸得到臨床驗證。例如，AMPA（α-氨基-3-羥基-5-甲基4-異惡唑）受體增強劑和腎上腺皮質激素釋放因子1受體拮抗劑是兩類具有潛力的抗抑郁藥，幾家大型制藥公司均獲得了臨床前研究資料。然而，這兩類藥物還沒有進入臨床試驗，主要是因為沒有健康的腦內靶點來促進生物標志物幫助人類選擇劑量，對“假說”進行充分測試，進而證明這些機制有效和安全。

    共享數據庫

    基于上述原因，在中樞神經系統藥物開發的成功率低于基于已確定發病機制可反復優化的其它領域的新藥研發。無怪乎制藥企業紛紛從中樞神經系統領域撤退。

    那么，該如何增加未來的開發成功幾率，促進此領域的研發復興呢？

    一個出發點是，思考我們從過去成功和失敗的經驗中得到什么。一個優秀的案例是帕金森病治療藥物。帕金森病由黑質多巴胺丟失引起，從而促使多巴胺替代療法（L-DOPA）和多巴胺增強藥物（多巴胺受體激動劑，兒茶酚-O-甲基轉移酶抑制劑和單胺氧化酶B抑制劑）的開發，以改善患者的運動癥狀。

    在我們了解疾病的病理生理進展中，特別是近年來基于基因組學的應用進展，中樞神經系統疾病大量潛在的藥物靶點被發現。然而，每一個新靶點在驗證其與疾病相關性，并找出合適方法進行干預上存在巨大挑戰。

    中樞神經系統藥物開發的高失敗率主要是對疾病機制了解不足。原本可以把整個領域的研究集合起來創建一個數據庫，但現在的情況是，不同企業花費大量時間和金錢尋找那些已被別人發現的靶點，而不是建立在已有的研究成果之上。如果科學家能系統地研究一個重要假設，業界可分享其研究結果，該領域的研究無疑將變得更有效率。

    在進行開發之前，制藥行業應通過多種方法對中樞神經系統的靶點進行驗證，如阿爾茨海默病影像學倡議(ADNI)和帕金森病標記物研究項目(PPMI)，都是很有價值的做法。基于人類遺傳學、病理生理學和藥理動物學（包括轉基因模型）以及生物標志物的發展與特性，開始時有很多重要的靶點需要研究，到最后僅有極少數符合要求。

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