未來新型抗菌藥物的研發路2012年06月27日09:22醫藥經濟報作者：伊瑤

    在過去70年中，抗菌藥物的發展可以分成兩大潮流：天然結構的抗生素和人工合成的抗菌藥物。

    20世紀40~60年代是微生物學家發現抗生素的“黃金時代”。抗生素具有復雜構架和致密配置的功能基團，這些復雜結構意味著，進行大規模生產只能是通過發酵而不是完全化學合成，這些大分子藥物的口服生物利用度也受限。為了對付細菌耐藥的挑戰，需要對抗生素產品進行不斷的改進和創新。化學家利用抗生素的復雜構架創建了半合成抗生素的改進型，這些產品現已進入醫藥市場。

    由此，合成化學成為抗菌藥物發現的第二條戰線——即由自然界未發現的結構產生抗菌制劑。科研人員尋找“魔術子彈”的歷史從磺胺類藥物研究開始。從20世紀30年代開始，磺胺類藥物也是臨床抗感染治療應用時間最長的藥物。最新的磺胺藥是磺胺甲唑(Sulphamethoxazole，SMZ)，它往往與甲氧芐氨嘧啶組合在一起，后者是葉酸生物合成途徑中第二種酶的抑制劑。第二類合成的抗菌藥物是氟喹諾酮類，在DNA復制和修復中能夠阻滯DNA促旋酶和相關的DNA拓撲異構酶活性。氟喹諾酮類是全球性的一線抗感染藥物。

    合成抗菌藥物的研發并不是非常順利的。一些觀察家認為，20世紀90年代早、中期的第一代合成庫只有數量而沒有質量。相對于產生新型抗菌藥物充分的起始配基的需求，由組合化學產生的合成化合物的許多早期庫存在結構復雜性或者功能組的不足。他們認為，接近自然產品的結構復雜性和功能組應該是合成庫構建的目的，從而提供通過靶標高分子特殊區域的具有中度至高度親和力識別機會的分子群。不過，他們發現還有一些現實問題的存在，如氟喹諾酮類和唑烷酮類等傳統雜環類藥物中都有氮和氧功能基團，但這些基團大多是二維分子，并不能說明雜環類藥物自身復雜的三維結構。其次，大多數口服活性藥物的分子量都比較低，所以，新型抗菌藥物的結構復雜性必須在分子量限定范圍內達到口服活性的常規要求，但這往往不容易實現。

    另一種合成途徑是重新計劃多聚乙酰和非核糖體肽途徑。它是通過交換多聚乙酰合成酶和非核糖體肽合成酶“裝配線”之間的蛋白質區域、分子和亞單位，以混合和匹配單體單位，它們被選擇用于延長新型中間體的鏈。組合生物合成多樣化技術也可以發生于供裝配線選擇的單體水平，以及能改變氧化還原作用狀態和將去氧糖添加到糖苷配基的后裝配線反應之中，這些步驟對于給予糖苷配基架構以形成抗菌藥物活性是至關重要的。迄今，通過組合生物合成途徑已經產生了幾十到幾百個不同產品，但遠沒達到數百萬不同結構的程度。