警惕抗生素神經毒性2012年07月20日08:54醫藥經濟報作者：萬林 單春燕

     抗生素是門診及住院患者最常用的藥物之一，盡管它們通常有很好的耐受性，但在使用時仍然存在一定的副作用，包括劑量依賴的及特異質發生的。當藥師關注抗生素的某些副作用，如腹瀉時，通常對于其在神經系統的毒性有所忽略；而對于醫生和患者來說，同樣容易出現的問題是把藥物的神經毒性與疾病中患者精神狀態的改變混淆，與此同時，在藥物誘導產生的腦病中，精神狀態的改變可能被歸咎于新陳代謝異常。隨著對這些神經效應的進一步研究以及更多藥物監測措施的實施，醫務工作者將對藥物的作用及不良反應進行更好的判斷和干預。

    影響藥物代謝的多種因素都可能影響個體產生神經毒性的敏感性，例如：個體的營養狀況，對藥物的自我保護性反應，局部血流及組織攝取情況，以及血腦屏障的影響，藥物吸收的速率，藥物轉運至靶組織的途徑、活化、消除及代謝等，其他相關因素包括：遺傳、患者的腎功能及中樞神經系統屏障的通過性。

    產生機制各異

    目前常見的抗生素有：氨基糖苷類、β-內酰胺類、喹諾酮類、大環內酯類、多粘菌素類等，這些藥物均有文獻報道存在神經毒性，且通過不同的機制產生。

    氨基糖苷類（慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星等）氨基糖苷類神經毒性的產生通常包括以下機制：（1）門冬氨酸（NMDA）受體的激活；（2）溶酶體的異常；（3）軸突缺失；（4）感染所致的炎癥反應；（5）乙酰膽堿釋放抑制；（6）藥物與突出后受體的結合。其中，NMDA受體在神經系統發育過程中發揮重要的生理作用，如調節神經元的存活，調節神經元的樹突、軸突結構發育及參與突觸可塑性的形成等，而且對神經元回路的形成亦起著關鍵的作用。溶酶體在細胞中起消化作用，在吞噬外來大分子的同時亦對細胞內大分子代謝過程產生影響。

    β-內酰胺類（青霉素G、阿莫西林、頭孢唑啉、頭孢曲松、亞胺培南、美羅培南等）該類抗生素神經毒性的產生機制包括：γ-氨基丁酸（GABA）釋放及受體的抑制；谷氨酸釋放增加；內毒素產生；細胞因子釋放等。γ-氨基丁酸是一種天然存在的非蛋白質氨基酸，是哺乳動物中樞神經系統中重要的抑制性神經傳達物質，約50%的中樞神經突觸部位以GABA為遞質，在人體大腦皮質、海馬、丘腦、基底神經節和小腦中起重要作用，并對機體的多種功能具有調節作用。

    喹諾酮類（諾氟沙星、環丙沙星、左氧氟沙星等）神經毒性的產生機制：門冬氨酸受體的激活；γ-氨基丁酸釋放及受體的抑制等。

    臨床中發生的上述抗生素相關神經毒性有：外周神經感覺異常、運動障礙、神經肌肉接頭處阻斷、延遲性癲癇、非驚厥性癲癇持續狀態(NCSE)、肌陣攣、撲翼樣震顫、頭痛、共濟失調、構音障礙及舞蹈病等。在某項研究中，42個頭孢吡肟和12個頭孢他啶引起的神經毒性病例被納入了系統回顧，在臨床特征及診斷時間通過標準后，出現的神經毒性反應有：定向障礙（96%），肌陣攣（33%），癲癇（13%）。這些神經功能障礙通常在尿毒癥患者及老年人中出現，且較易出現延遲性診斷，從癥狀出現到確診的時間間隔，頭孢吡肟和頭孢他啶分別為5天和3天（P=0.005）。神經毒性診斷延遲的原因可能為缺乏對神經毒副作用的意識，提醒臨床醫師只有提高警惕才能提高診斷效率。

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