1.問：我公司生產注射劑，所用輔料系國外企業生產，已經使用多年，但因輔料用量較小，生產商一直不接受現場審計。現在是否必須進行現場審計，經過回顧分析及風險評估后，能否免除現場審計的環節？ 　　答：《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》第二百五十五條規定：質量管理部門應當對所有生產用物料的供應商進行質量評估，會同有關部門對主要物料供應商（尤其是生產商）的質量體系進行現場質量審計，并對質量評估不符合要求的供應商行使否決權，主要物料的確定應當綜合考慮企業所生產的藥品質量風險、物料用量以及物料對藥品質量的影響程度等因素；第二百五十六條還規定：應當建立物料供應商評估和批準的操作規程，明確供應商的資質、選擇的原則、質量評估方式、評估標準、物料供應商批準的程序。 　　如質量評估需采用現場質量審計方式的，還應當明確審計內容、周期、審計人員的組成及資質。需采用樣品小批量試生產的，還應當明確生產批量、生產工藝、產品質量標準、穩定性考察方案。 　　供應商采用何種方式審計，企業應針對物料對產品的影響程度進行判斷，一般情況下，應對主要物料供應商的質量體系進行現場質量審計。但在實際工作中，很多供應商不接受現場檢查，此時，應至少對供應商的非現場質量審計方式進行評估，并結合該物料歷史使用情況，廣泛搜集該供應商的相關信息，綜合判斷該供應商是否能夠持續確保所供應物料的質量。同時，企業還應加強質量回顧分析調查，嚴格控制質量波動的離散性，建立嚴格的警戒線。 　　總之，企業應確保所使用物料的質量穩定性。如果主要物料供應商不接受現場質量審計，對于藥品生產企業屬于高風險事件，企業應采取各種可能措施來降低該風險。 　　2.問：在最終滅菌小容量注射劑生產過程中，我公司所用除菌過濾的濾芯重復使用。為確認重復使用次數，需進行相關驗證，這類驗證需要涵蓋哪些項目，哪些內容？ 　　答：作為最終滅菌的小容量注射劑生產所使用過濾器與非最終滅菌的無菌產品使用過濾器的目的有所區別，風險級別也不相同。相對而言，最終滅菌產品的過濾風險要小于非最終滅菌產品的過濾風險。 　　最終滅菌小容量注射劑使用除菌過濾，其目的主要在于降低滅菌前的生物負荷量，所以在使用方面的要求也可以降低。《藥品生產質量管理規范（2010年修訂）》附錄1無菌產品規定同一規格和型號的除菌過濾器使用時限應當經過驗證，主要是針對非最終滅菌產品的過濾除菌作出的要求。 　　除菌過濾的過濾器使用清洗后，在其組織結構里都會有一些沉積物，影響下次的使用效果，其完整性測試的標準可能也會發生變化，并且，過濾器重復使用還可能出現非預期的溶出物、脫落物。考慮到藥品的安全性，以及過濾器本身的使用壽命，為了保證除菌過濾的濾芯重復使用后的效果，無論是否非最終滅菌產品，只要重復使用了過濾器，均應對其進行確認或驗證。 　　應當結合過濾器重復使用的方式和產品的工藝要求對過濾器的重復使用進行研究。在該過程中，應模擬過濾器實際重復使用的最差條件，應當包括多次清洗、多次滅菌、單次流量和總流量、壓差、流速、溫度和微生物污染水平等等，并至少應考慮過濾器的清洗過程和次數、滅菌的條件/次數、清洗后的細菌挑戰試驗、存放條件、完整性測試數值的變化等因素。建議企業與過濾器生產廠家同時開展或委托其進行該研究，最終依照研究試驗結果確定該過濾器的最大使用次數。