根據國家藥品監督管理局第9號令發布的《藥品生產質量管理規范》（1998年修訂）第八十六條之規定，我局組織制定“藥品生產質量管理規范（1998年修訂）附錄”，已經國家藥品監督管理局局務會議審議通過。現印發給你們，本附錄自1999年8月1日起施行。 特此通知 國家藥品監督管理局 一九九九年六月十九日 藥品生產質量管理規范（1998年修訂）附錄 一、總 則 1.本附錄為國家藥品監督管理局發布的《藥品生產質量管理規范》（1998年修訂）對無菌藥品、非無菌藥品、原料藥、生物制品、放射性藥品、中藥制劑等生產和質量管理特殊要求的補充規定。 2.藥品生產潔凈室（區）的空氣潔凈度劃分為四個級別： 潔凈室（區）空氣潔凈度級別表 潔凈度級別塵粒最大允許數/立方米微生物最大允許數 ≥0.5μm≥5μm浮游菌/米3沉降菌/皿 100級3,500051 10,000級350,0002,0001003 100,000級3,500,00020,00050010 300,000級10,500,00060,0001,00015 3.潔凈室（區）的管理需符合下列要求： （1）潔凈室（區）內人員數量應嚴格控制。其工作人員（包括維修、輔助人員）應定期進行衛生和微生物學基礎知識、潔凈作業等方面的培訓及考核；對進入潔凈室（區）的臨時外來人員應進行指導和監督。 （2）潔凈室（區）與非潔凈室（區）之間必須設置緩沖設施，人、物流走向合理。 （3）100級潔凈室（區）內不得設置地漏，操作人員不應裸手操作，當不可避免時，手部應及時消毒。 （4）10，000級潔凈室（區）使用的傳輸設備不得穿越較低級別區域。 （5）100，000級以上區域的潔凈工作服應在潔凈室（區）內洗滌、干燥、整理，必要時應按要求滅菌。 （6）潔凈室（區）內設備保溫層表面應平整、光潔，不得有顆粒性物質脫落。 （7）潔凈室（區）內應使用無脫落物、易清洗、易消毒的衛生工具，衛生工具要存放于對產品不造成污染的指定地點，并應限定使用區域。 （8）潔凈室（區）在靜態條件下檢測的塵埃粒子數、浮游菌數或沉降菌數必須符合規定，應定期監控動態條件下的潔凈狀況。 （9）潔凈室（區）的凈化空氣如可循環使用，應采取有效措施避免污染和交叉污染。 （10）空氣凈化系統應按規定清潔、維修、保養并作記錄。 4.藥品生產過程的驗證內容必須包括： （1）空氣凈化系統 （2）工藝用水系統 （3）生產工藝及其變更 （4）設備清洗 （5）主要原輔材料變更 無菌藥品生產過程的驗證內容還應增加： （1）滅菌設備 （2）藥液濾過及灌封（分裝）系統 5.水處理及其配套系統的設計、安裝和維護應能確保供水達到設定的質量標準。 6.印有與標簽內容相同的藥品包裝物，應按標簽管理。 7.藥品零頭包裝只限兩個批號為一個合箱，合箱外應標明全部批號，并建立合箱記錄。 8.藥品放行前應由質量管理部門對有關記錄進行審核，審核內容應包括：配料、稱重過程中的復核情況；各生產工序檢查記錄；清場記錄；中間產品質量檢驗結果；偏差處理；成品檢驗結果等。符合要求并有審核人員簽字后方可放行。 二、無菌藥品 無菌藥品是指法定藥品標準中列有無菌檢查項目的制劑。 1.無菌藥品生產環境的空氣潔凈度級別要求： （1）最終滅菌藥品： 100級或10，000級監督下的局部100級：大容量注射劑（≥50毫升）的灌封； 10，000級：注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。 100，000級：注射劑濃配或采用密閉系統的稀配。 （2）非最終滅菌藥品： 100級或10，000級背景下局部100級：灌裝前不需除菌濾過的藥液配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品的包裝材料最終處理后的暴露環境。 10，000級：灌裝前需除菌濾過的藥液配制。 100，000級：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求。 （3）其他無菌藥品： 10，000級：供角膜創傷或手術用滴眼劑的配制和灌裝。 2.滅菌柜應具有自動監測、記錄裝置，其能力應與生產批量相適應。 3.與藥液接觸的設備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應采用優質耐腐蝕材質，管路的安裝應盡量減少連（焊）接處。過濾器材不得吸附藥液組份和釋放異物。禁止使用含有石棉的過濾器材。 4.直接接觸藥品的包裝材料不得回收使用。 5.批的劃分原則： （1）大、小容量注射劑以同一配液罐一次所配制的藥液所生產的均質產品為一批。 （2）粉針劑以同一批原料藥在同一連續生產周期內生產的均質產品為一批。 （3）凍干粉針劑以同一批藥液使用同一臺凍干設備在同一生產周期內生產的均質產品為一批。 6.直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗用水應符合注射用水質量標準。 7.應采取措施以避免物料、容器和設備最終清洗后的二次污染。 8.直接接觸藥品的包裝材料、設備和其它物品的清洗、干燥、滅菌到使用時間間隔應有規定。 9.藥液從配制到滅菌或除菌過濾的時間間隔應有規定。 10.物料、容器、設備或其它物品需進入無菌作業區時應經過消毒或滅菌處理。 11.成品的無菌檢查必須按滅菌柜次取樣檢驗。 12.原料、輔料應按品種、規格、批號分別存放，并按批取樣檢驗。 三、非無菌藥品 非無菌藥品是指法定藥品標準中未列無菌檢查項目的制劑。 1.非無菌藥品生產環境空氣潔凈度級別的最低要求： （1）100，000級：非最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；深部組織創傷外用藥品、眼用藥品的暴露工序；除直腸用藥外的腔道用藥的暴露工序。 （2）300，000級：最終滅菌口服液體藥品的暴露工序；口服固體藥品的暴露工序；表皮外用藥品暴露工序；直腸用藥的暴露工序。 （3）直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序潔凈度級別應與其藥品生產環境相同。 2.產塵量大的潔凈室（區）經捕塵處理仍不能避免交叉污染時，其空氣凈化系統不得利用回風。 3.空氣潔凈度級別相同的區域，產塵量大的操作室應保持相對負壓。 4.生產性激素類避孕藥品的空氣凈化系統的氣體排放應經凈化處理。 5.生產激素類、抗腫瘤類藥品制劑當不可避免與其他藥品交替使用同一設備和空氣凈化系統時，應采用有效的防護、清潔措施和必要的驗證。 6.干燥設備進風口應有過濾裝置，出風口應有防止空氣倒流裝置。 7.軟膏劑、眼膏劑、栓劑等配制和灌裝的生產設備、管道應方便清洗和消毒。 8.批的劃分原則： （1）固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質產品為一批。 （2）液體制劑以灌裝（封）前經最后混合的藥液所生產的均質產品為一批。 9.生產用模具的采購、驗收、保管、維護、發放及報廢應制定相應管理制度，設專人專柜保管。 10.藥品上直接印字所用油墨應符合食用標準要求。 11.生產過程中應避免使用易碎、易脫屑、易長霉器具；使用篩網時應有防止因篩網斷裂而造成污染的措施。 12.液體制劑的配制、濾過、灌封、滅菌等過程應在規定時間內完成。 13.軟膏劑、眼膏劑、栓劑生產中的中間產品應規定儲存期和儲存條件。 14.配料工藝用水及直接接觸藥品的設備、器具和包裝材料最后一次洗滌用水應符合純化水質量標準。 四、原料藥 1.從事原料藥生產的人員應接受原料藥生產特定操作的有關知識培訓。 2.易燃、易爆、有毒、有害物質的生產和儲存的廠房設施應符合國家的有關規定。 3.原料藥精制、干燥、包裝生產環境的空氣潔凈度級別要求： （1）法定藥品標準中列有無菌檢查項目的原料藥，其暴露環境應為10，000級背景下局部100級。 （2）其他原料藥的生產暴露環境不低于300，000級。 4.中間產品的質量檢驗與生產環境有交叉影響時，其檢驗場所不應設置在該生產區域內。 5.原料藥生產宜使用密閉設備；密閉的設備、管道可以安置于室外。使用敞口設備或打開設備操作時，應有避免污染措施。 6.難以精確按批號分開的大批量、大容量原料、溶媒等物料入庫時應編號；其收、發、存、用應制定相應的管理制度。 7.企業可根據工藝要求、物料的特性以及對供應商質量體系的審核情況，確定物料的質量控制項目。 8.物料因特殊原因需處理使用時，應有審批程序，經企業質量管理負責人批準后發放使用。 9.批的劃分原則： （1）連續生產的原料藥，在一定時間間隔內生產的在規定限度內的均質產品為一批。 （2）間歇生產的原料藥，可由一定數量的產品經最后混合所得的在規定限度內的均質產品為一批。混合前的產品必須按同一工藝生產并符合質量標準，且有可追蹤的記錄。 10.原料藥的生產記錄應具有可追蹤性，其批生產記錄至少從粗品的精制工序開始。連續生產的批生產記錄，可為該批產品各工序生產操作和質量監控的記錄。 11.不合格的中間產品，應明確標示并不得流入下道工序；因特殊原因需處理使用時，應按規定的書面程序處理并有記錄。 12.更換品種時，必須對設備進行徹底的清潔。在同一設備連續生產同一品種時，如有影響產品質量的殘留物，更換批次時，也應對設備進行徹底的清潔。 13.難以清潔的特定類型的設備可專用于特定的中間產品、原料藥的生產或儲存。 14.物料、中間產品和原料藥在廠房內或廠房間的流轉應有避免混淆和污染的措施。 15.無菌原料藥精制工藝用水及直接接觸無菌原料藥的包裝材料的最后洗滌用水應符合注射用水質量標準；其它原料藥精制工藝用水應符合純化水質量標準。 16.應建立發酵用菌種保管、使用、儲存、復壯、篩選等管理制度，并有記錄。 17.對可以重復使用的包裝容器，應根據書面程序清洗干凈，并去除原有的標簽。 18.原料藥留樣包裝應與產品包裝相同或使用模擬包裝，保存在與產品標簽說明相符的條件下，并按留樣管理規定進行觀察。 五、生物制品 1.從事生物制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）均應根據其生產的制品和所從事的生產操作進行專業（衛生學、微生物學等）和安全防護培訓。 2.生產和質量管理負責人應具有相應的專業知識（細菌學、病毒學、生物學、分子生物學、生物化學、免疫學、醫學、藥學等），并有豐富的實踐經驗以確保在其生產、質量管理中履行其職責。 3.生物制品生產環境的空氣潔凈度級別要求： （1）100級：灌裝前不經除菌過濾的制品其配制、合并、灌封、凍干、加塞、添加穩定劑、佐劑、滅活劑等； （2）10,000級：灌裝前需經除菌過濾的制品其配制、合并、精制、添加穩定劑、佐劑、滅活劑、除菌過濾、超濾等； 體外免疫診斷試劑的陽性血清的分裝、抗原-抗體分裝； （3）100,000級：原料血漿的合并、非低溫提取、分裝前的巴氏消毒、軋蓋及制品最終容器的精洗等； 口服制劑其發酵培養密閉系統環境（暴露部分需無菌操作）； 酶聯免疫吸附試劑的包裝、配液、分裝、干燥；膠體金試劑、聚合酶鏈反應試劑（PCR）、紙片法試劑等體外免疫試劑； 深部組織創傷用制品和大面積體表創面用制品的配制、灌裝。 4.各類制品生產過程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統等設施還應符合特殊要求。 5.生產過程中使用某些特定活生物體階段，要求設備專用，并在隔離或封閉系統內進行。 6.卡介苗生產廠房和結核菌素生產廠房必須與其它制品生產廠房嚴格分開，其生產設備要專用。 7.芽胞菌操作直至滅活過程完成之前必須使用專用設備。炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風梭狀芽胞桿菌制品須在相應專用設施內生產。 8.如設備專用于生產孢子形成體，當加工處理一種制品時應集中生產。在某一設施或一套設施中分期輪換生產芽胞菌制品時，在規定時間內只能生產一種制品。 9.生物制品的生產應注意廠房與設施對原材料、中間體和成品的潛在污染。 10.聚合酶鏈反應試劑（PCR）的生產和檢定必須在各自獨立的建筑物進行，防止擴增時形成的氣溶膠造成交叉污染。 11.生產人免疫缺陷病毒（IV）等檢測試劑，在使用陽性樣品時，必須有符合相應規定的防護措施和設施。 12.生產用種子批和細胞庫，應在規定儲存條件下，專庫存放，并只允許指定的人員進入。 13.以人血、人血漿或動物臟器、組織為原料生產的制品必須使用專用設備，并與其它生物制品的生產嚴格分開。 14.使用密閉系統生物發酵罐生產的制品可以在同一區域同時生產，如單克隆抗體和重組DNA產品。 15.各種滅活疫苗（包括重組DNA產品）、類毒素及細胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設施。但在一種制品分裝后，必須進行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果應定期驗證。 16.操作有致病作用的微生物應在專門的區域內進行，并保持相對負壓。 17.有菌（毒）操作區與無菌（毒）操作區應有各自獨立的空氣凈化系統。來自病原體操作區的空氣不得再循環，來自危險度為二類以上病原體的空氣應通過除菌過濾器排放，濾器的性能應定期檢查。 18.使用二類以上病原體強污染性材料進行制品生產時，對其排出污物應有有效的消毒設施。 19.用于加工處理活生物體的生產操作區和設備應便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。 20.用于生物制品生產的動物室、質量檢定動物室必須與制品生產區各自分開。動物飼養管理要求，應符合實驗動物管理規定。 21.生產用注射用水應在制備后6小時內使用；制備后4小時內滅菌72小時內使用，或者在80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放。 22.管道系統、閥門和通氣過濾器應便于清潔和滅菌，封閉性容器（如發酵罐）應用蒸汽滅菌。 23.生產過程中污染病原體的物品和設備均要與未用過的滅菌物品和設備分開，并有明顯標志。 24.生物制品生產用的主要原輔料（包括血液制品的原料血漿）必須符合質量標準，并由質量保證部門檢驗合格簽證發放。 25.生物制品生產用物料須向合法和有質量保證的供方采購，應對供應商進行評估并與之簽訂較固定供需合同，以確保其物料的質量和穩定性。 26.動物源性的原材料使用時要詳細記錄，內容至少包括動物來源、動物繁殖和飼養條件、動物的健康情況。用于疫苗生產的動物應是清潔級以上的動物。 27.需建立生產用菌毒種的原始種子批、主代種子批和工作種子批系統。種子批系統應有菌毒種原始來源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產和培育特征、最適保存條件等完整資料。 28.生產用細胞需建立原始細胞庫、主代細胞庫和工作細胞庫系統，細胞庫系統應包括：細胞原始來源（核型分析，致瘤性）、群體倍增數、傳代譜系、細胞是否為單一純化細胞系、制備方法、最適保存條件等。 29.生產、維修、檢驗和動物飼養的操作人員、管理人員，應接種相應疫苗并定期進行體檢。 30.患有傳染病、皮膚病、皮膚有傷口者和對制品質量產生潛在的不利影響的人員，均不得進入生產區進行操作或進行質量檢驗。 31.生產生物制品的潔凈區和需要消毒的區域，應選擇使用一種以上的消毒方式，定期輪換使用，并進行檢測，以防止產生耐藥菌株。 32.在含有霍亂、鼠疫菌、IV、乙肝病毒等高危病原體的生產操作結束后，對可疑的污染物品應在原位消毒，并單獨滅菌后，方可移出工作區。 33.在生產日內，沒有經過明確規定的去污染措施，生產人員不得由操作活微生物或動物的區域到操作其他制品或微生物的區域。與生產過程無關的人員不應進入生產控制區，必須進入時，要穿著無菌防護服。 34.從事生產操作的人員應與動物飼養人員分開。 35.生物制品應嚴格按照《中國生物制品規程》或國家藥品監督管理部門批準的工藝方法生產。 36.對生物制品原材料、原液、半成品及成品應嚴格按照《中國生物制品規程》或國家藥品監督管理部門批準的質量標準進行檢定。 37.生物制品生產應按照《中國生物制品規程》中的“生物制品的分批規程”分批和編寫批號。 38.生物制品國家標準品應由國家藥品檢驗機構統一制備、標化和分發。生產企業可根據國家標準品制備其工作品標準。 39.生物制品生產企業質量保證部門應獨立于生產管理部門，直屬企業負責人領導。必須能夠承擔物料、設備、質量檢驗、銷售及不良反應的監督與管理。生產質量管理及質量檢驗結果均符合要求的制品方可出廠。 六、放射性藥品 1.負責生產和質量管理的企業負責人、生產和質量管理的部門負責人應具有核醫學、核藥學專業知識及放射性藥品生產和質量管理經驗。 2.從事質量檢驗的人員應經放射性藥品檢驗技術培訓，并取得崗位操作證書。 3.從事生產操作的人員應經專業技術及輻射防護知識培訓，并取得崗位操作證書。 4.生產企業應設輻射防護管理機構，其主要職責為： （1）組織輻射防護法規的實施，開展輻射防護知識的宣傳、教育和法規培訓； （2）負責對輻射防護工作的監督檢查； （3）及時向有關部門報告放射性事故，并協助調查處理。 5.廠房應符合國家關于輻射防護的有關規定，并獲得放射性同位素工作許可證。 6.放射性藥品生產環境的空氣潔凈度級別要求同無菌藥品、非無菌藥品和原料藥中的規定；放射免疫分析藥盒各組分的制備應在300，000級條件下進行。 7.操作放射核素工作場所的地面、工作臺應使用便于去污的材料；操作放射性碘及其它揮發性放射性核素應在通風櫥內進行，通風櫥的技術指標應符合國家有關規定。 8.含不同核素的放射性藥品生產區必須嚴格分開。放射性工作區應與非放射性工作區有效隔離。應在污染源周圍劃出防護監測區并定期監測。 9.生產區出入口應設置去污洗滌、更衣設施，出口處應設置放射性劑量檢測設備。 10.貯存放射性物質的場所應安全、可靠、便利，有明顯的放射性標志，具有防火、防盜、防泄漏等安全防護設施，并符合輻射防護的要求。 11.重復使用的放射性物質包裝容器應有專用的去污處理場所。 12.必須具備與放射性藥品生產和質量控制相適應的其它設施。 13.放射性核素、標準放射源應專庫或專柜存放，專人保管，專冊登記。 14.標簽應按放射性藥品的特殊規定印制。 15.放射性藥品的外包裝材料應符合國家有關輻射防護的規定。 16.從事放射性藥品生產人員的體表、衣物及工作場所的設備、墻壁、地面的表面污染程序，應符合國家有關規定。 17.從事放射性藥品生產人員，應根據不同工種需要，配備工作服、工作帽、手套和口罩。甲、乙級工作場所還應配備工作鞋、襪、附加工作服等防護用品。生產人員在可能受到放射性氣體、蒸汽污染的工作場所工作時，應供給高效能的口罩；在嚴重污染的條件下，應根據需要供給呼吸面罩、隔絕式呼吸器、氣衣等裝備。 18.從事放射性藥品生產人員的工作服清洗前應進行放射性污染檢測，已被污染的工作服應作特殊處理或按放射性廢物處理。 19.被放射性污染的場所應在防護人員監督下進行專業清理，檢測合格后方可繼續使用。 20.放射性工作區應設置盛放放射性廢物的容器，放射性廢物應按國家有關規定處理。 21.放射性廢液、廢氣排放前應采取相應凈化處理措施，排放標準應符合國家有關規定。 22.應按總則規定進行驗證工作，并增加輻射防護效果、通風櫥技術指標、廢氣、廢液排放等驗證工作。 23.必須建立批記錄，內容包括：批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄等。 24.必須建立放射性核素的貯存、領取、使用、歸還制度，并有記錄。 25.必須建立嚴格的輻射防護監督檢查制度，并有記錄。 26.必須建立放射性廢液、廢氣、固體廢物處理制度，并有記錄。 27.放射性藥品分內、外包裝。外包裝應貼有標簽和放射性藥品標志，并附使用說明書；內包裝必須貼有標簽。 28.運輸放射性藥品或核素的空容器，必須按國家有關規定進行包裝、劑量檢測并有記錄。 29.放射性藥品的包裝和運輸應具有與放射劑量相適應的防護裝置。 30.放射性藥品出廠前必須進行輻射防護安全檢查。 31.即時標記放射性藥品應配備專用運輸工具。 32.發現射線對患者超劑量的危害，應及時向當地藥品監督管理部門報告。 七、中藥制劑 1.主管藥品生產和質量管理的負責人必須具有中藥專業知識。 2.中藥材、中藥飲片驗收人員應經相關知識的培訓，具備識別藥材真偽、優劣的技能。 3.非創傷面外用藥制劑及其它特殊中藥制劑的生產廠房門窗應能密閉，必要時有良好的除濕、排風、除塵、降溫等設施，人員、物料進出及生產操作應參照潔凈（室）區管理。 用于直接入藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過篩等的的廠房應能密閉，有良好的通風、除塵等設施，人員、物料進出及生產操作應參照潔凈（室）區管理。 其它中藥制劑生產環境的空氣潔凈度別級要求同無菌藥品、非無菌藥品中相關要求。 4.中藥材的庫房應分別設置原料庫與凈料庫，毒性藥材、貴細藥材應分別設置專庫或專柜。 5.非潔凈廠房地面、墻壁、天棚等內表面應平整，易于清潔，不易脫落，無霉跡，應對加工生產不造成污染。 6.凈選藥材的廠房內應設揀選工作臺，工作臺表面應平整、不易產生脫落物。 7.中藥材炮制中的蒸、炒、炙、煅等廠房應與其生產規模相適應，并有良好的通風、除塵、除煙、降溫等設施。 8.中藥材、中藥飲片的提取、濃縮等廠房應與其生產規模相適應，并有良好的排風及防止污染和交叉污染等設施。 9.中藥材篩選、切制、粉碎等生產操作的廠房應安裝捕吸塵等設施。 10.與藥品直接接觸的工具、容器應表面整潔，易清洗消毒，不易產生脫落物。 11.進口中藥材、中藥飲片應有口岸藥檢所的藥品檢驗報告。 12.購入的中藥材、中藥飲片應有詳細記錄，每件包裝上應附有明顯標記，標明品名、規格、數量、產地、來源、采收（加工）日期。毒性藥材、易燃易爆等藥材外包裝上應有明顯的規定標志。 13.中藥材使用前須按規定進行揀選、整理、剪切、炮制、洗滌等加工。需要浸潤的要做到藥透水盡。 14.中藥材、中藥飲片的儲存應便于養護。 15.批的劃分原則： （1）固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合量所生產的均質產品為一批。 如采用分次混合，經驗證，在規定限度內所生產一定數量的均質產品為一批。 （2）液體制劑、膏滋、浸膏、流浸膏等以灌裝（封）前經同一臺混合設備最后一次混合的藥液所生產的均質產品為一批。 16.生產中所需貴細、毒性藥材、中藥飲片，須按規定監控投料，并有記錄。 17.中藥制劑生產過程中應采取以下防止交叉污染和混淆的措施： （1）中藥材不能直接接觸地面。 （2）含有毒性藥材的藥品生產操作，應有防止交叉污染的特殊措施。 （3）揀選后藥材的洗滌應使用流動水，用過的水不得用于洗滌其它藥材。不同的藥材不宜在一起洗滌。 （4）洗滌及切制后的藥材和炮制品不得露天干燥。 18.中藥材、中間產品、成品的滅菌方法應以不改變質量為原則。 19.中藥材、中藥飲片清洗、浸潤、提取工藝用水的質量標準應不低于飲用水標準。