近日，FierceBiotech網站盤點了2014年醫藥研發10大III期失敗案例。

 

　　在10大失敗案例中，只有2個是小公司，其他全是制藥巨頭，包括：葛蘭素史克、默克、諾華、禮來、羅氏、輝瑞、默沙東。葛蘭素史克甚至2次上榜，不過該公司今年收獲了多個新藥批文，幫助緩和了失敗的沖擊。

 

　　在這些案例中，有些藥物在臨床上浪費數百萬資金后，依然執意挖掘一些所謂的積極信號并將項目再次推上臨床，結果敗得一塌糊涂。不過也有一些例外情況，有幾個失敗案例可能通過探索新藥技術的極限而推動該領域的進步。

 

　　另外，從這些案例中，也可以看到一些大的趨勢。已經有一些確鑿的證據表明，癌癥疫苗作為一種單藥療法時，并不能很好地發揮作用，而癌癥疫苗聯合免疫檢查點抑制劑的抗癌免疫雞尾酒，可能是未來的發展方向。也有案例表明，心血管疾病研究依然是高投入高風險的游戲，而神經科學領域依然是最難以逾越的嚴峻挑戰。

 

　　過去幾年中該類榜單中的常客——禮來，今年又一次上榜，不過該公司已收獲了幾個重要的新藥批文，尤其是GLP-1降糖新藥dulaglutide，因此狼瘡藥物tabalumab失敗所帶來的沖擊要小得多。盡管葛蘭素史克冠心病藥物darapladib 2個大型III期失敗，但該公司今年有不少新藥獲批，不得不算是一種安慰。

 

　　總體而言，制藥巨頭的研發管線已上升了一個檔次。TOP 10巨頭每年在研發成本的預算超過700億美元，這就是一個重要的標志。

 

 

　　適應癥：冠心病（coronary heart disease，CHD）

 

　　總結：2個大型III期研究涉及3萬患者，時長2年多，賭注太大。

 

　　失敗原因：GSK在Darapladib上押注實在是太大了，2個大型III期臨床研究，共招募了30000例心臟疾病患者，并跟蹤了2年多時間。GSK于2012年耗資30億美元收購人類基因組科學公司（HGS），狼瘡藥物Benlysta和darapladib是吸引GSK發起收購的關鍵藥物。Darapladib是GSK最寄予厚望的藥物之一，2個大型III期接連失敗，對GSK是一個重大打擊。（相關鏈接：GSK冠心病藥物darapladib首個III期試驗失敗，第二個III期試驗失敗）

 

　　Darapladib是一種選擇性、口服有效的脂蛋白相關磷脂酶A2（lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2）抑制劑。Lp-PLA2是一種蛋白酶，存在于血液和動脈粥樣斑塊中。動脈粥樣硬化的發生和發展與升高的Lp-PLA2活性相關。

 

 

　　適應癥：Stimuvax是一種癌癥疫苗，臨床開發用于治療非小細胞肺癌（NSCLC）

 

　　總結：首個III期失敗后再次強推項目，引發一系列嚴重問題

 

　　失敗原因：Stimuvax是一種癌癥疫苗，從Oncothyreon公司授權獲得，作用原理為激活人體免疫系統，使之靶向作用于表達腫瘤抗原MUC-1的腫瘤細胞，而MUC-11是一種在多種癌細胞表面均存在的抗原。Stimuvax在非小細胞肺癌（NSCLC）中的首個III期便慘遭失敗。隨后，默克做了件順理成章的事兒，計劃廢棄Stimuvax的開發項目。然而，當研究人員對數據再次進行分析后，將失敗歸因于粗心的失誤，并在亞組分析中發現了治療有效的信號。之后，默克執意將Stimuvax項目再次推上臨床，但在日本開展的一項III期START臨床研究中，Stimuvax再次失敗。根據所掌握的數據，該藥達到設想療效的可能性微乎其微，經權衡利弊后，默克最終忍痛放棄這一項目。（相關鏈接：默克癌癥疫苗Stimuvax臨床三期再次失敗）

 

　　不久前，默克耗資170億美元收購西格瑪（Sigma），標志著默克“蛻變之旅”的里程碑，將旗下3大業務轉變為可持續性增長平臺。（相關鏈接：重磅！默克170億美元收購西格瑪（Sigma-Aldrich））

 

 

　　適應癥：MAGE-A3是一種癌癥疫苗，臨床開發用于治療黑色素瘤

 

　　總結：癌癥疫苗的失敗為抗癌雞尾酒療法開辟道路

 

　　失敗原因：癌癥疫苗這一概念一經提出，便吸引了業界的廣泛關注，這種新穎療法，旨在激活人體免疫系統，攻擊癌細胞，從而改變疾病的病程。然而，事實證明并非如此。癌細胞能夠避機體免疫偵察，研究人員在調查MAGE-A-3時發現，與其他癌癥疫苗（如Stimuvax）一樣，如果癌癥疫苗在很大程度上錯過了靶標，單靠發動更強的免疫沖擊是不夠的。（相關鏈接：GSK癌癥免疫療法MAGE-A3三期實驗遭受滑鐵盧）

 

　　對GSK研發主任Moncef Slaoui而言，這也意味著新藥研發管線中2種最具創新性的藥物失敗了。不過，這并不意味著MAGE A-3的希望完全落空，研究人員仍在推進該III期項目。而其他制藥巨頭，如默沙東、百時美施貴寶、羅氏在免疫檢查點PD-1/PD-L1抑制劑領域，已取得了激動人心的臨床進展。同時，癌癥疫苗免疫檢查點抑制劑的組合療法，逐漸引起了各個巨頭的興趣，已有一些研究人員呼吁新一輪的組合療法研究。這些組合療法，反過來可以作為與特定癌癥匹配的靶向療法。在未來，該類抗癌雞尾酒的潛力巨大。

 

　　事實上，加州伯克利的Aduro制藥公司就一直在這樣做。該公司已聯合美國約翰霍普金斯大學，計劃開展臨床試驗，將百時美的免疫檢查點抑制劑nivolumab，與其曾經失敗的癌癥疫苗GVAX與另一種藥物CRS-207，組成抗癌雞尾酒療法。

 

　　癌癥疫苗的故事尚未結束，敬請期待更多的進展。