作者： Archie Sun

2017年9月15日，FDA基于一項II期臨床試驗加速批準了拜耳的PI3Kα和δ亞型抑制劑Aliqopa(copanlisib)上市，用于治療罹患復發性濾泡性淋巴瘤。

然而2014年7月全球首個上市的PI3Kδ抑制劑Zydelig (idelalisib)，上市時就攜帶有4項黑框警告，提示存在包括致命性肝臟問題在內的風險。2016年3月在臨床研究中出現感染相關死亡等嚴重不良事件，而先后遭到EMA和FDA的警告和調查。Gilead隨后宣布暫停了Zydelig的所有臨床研究，表示不再尋求將Zydelig開發成血液腫瘤的一線療法。

至此，抗腫瘤熱門靶點PI3K披上了神秘的面紗，進入了“冷宮”。Zydelig的毒性是因為靶點本身所引起的，還是藥物本身結構呢？目前還機理還不清楚。EMA和FDA在對Zydelig審查后，聲明臨床醫生不可以使用idelalisib治療先前未經治的慢性淋巴細胞白血病患者，并建議所有經治療的患者均需接受抗生素來預防感染。

PI3K抑制劑相對傳統化療藥物，似乎耐受性較好，但臨床研究中發現idelalisib在聯用其他靶向或化療藥物在一線或二線中，出現了免疫介導的毒性和感染性并發癥。所以，臨床中建議醫生不要將idelalisib作為一線藥物等使用或者聯用除了rituximab之外的其他藥物。

小編在查閱文獻后，給大家總結了PI3K抑制劑目前存在的毒性問題，以便為國內PI3K靶點新藥的開發提供借鑒。一般來說，PI3K靶點迄今觀察到的毒性可分為三類：免疫介導的毒性，骨髓移植和感染相關疾病等。一些藥物也有別的相關毒性，比如高血糖，高血壓和精神相關疾病，特別是與非γ或δ亞型抑制劑。免疫介導引起的常見毒性是肺炎，肝炎和腸炎，詳細的研究可見參考文獻。表1就總結了PI3K抑制劑常見的毒性。

表1 PI3K抑制劑常見引起的毒性

注：當聯合其他藥物使用可能會擴大毒性；

神經相關毒性包括抑郁，焦慮等。

+ =不良反應發生率>10%

++ =3級以上不良反應發生率>10%

最后，給大家總結了國內1.1類包含PI3K靶點的抗腫瘤藥物（不包括多靶點），見表2。

表2 國內1.1類PI3K抑制劑

參考文獻：

Clinical use of PI3K inhibitors in B-cell lymphoidmalignancies: today and tomorrow. Expert Review of Anticancer Therapy. 2017 Mar;17(3):271-279.