新藥研發不易，一個藥物研發失敗即便對于跨國大藥企也算是重創，對于小型藥企而言更是巨大風險。與其擁有一條豪華pipeline卻掙扎多年沒有推出一款上市藥物，不如集中資源于一個藥物的開發。當然，這需要一個能找準藥物開發藥物定位的團隊。

Exelixis ——無數失望后的不放棄

Exelixis創立于1994年，總部位于美國加州舊金山，全職雇員85人。創立初始主營業務是生物靶點的探索，但到2000年轉型為藥物開發，2002年決定集中資源進行癌癥小分子療法研究、開發和商業化。目前主要開發產品是cabozantinib。

Exelixis在2008年時與BMS合作開發三個藥，其中XL-184（Cabozantinib） ，XL-281在還沒等到進一步臨床結果，BMS就在2010和2011年就把開發權利歸還給了Exelixis，XL-139 （hedgehog通路抑制劑）的進展也十分緩慢。Cabozantinib重新回歸后 公司決定全力以赴開發這個產品。

2012年Cabozantinib終于獲得FDA批準，用于治療不可手術切除的惡性局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌(MTC)。MTC每年新發病患者只有幾百人，因此cabozantinib的銷售額顯得十分慘淡，在cabozantinib的巨大研發成本面前顯然是杯水車薪。Exelixis授權羅氏開發的cobimetinib在2015年被FDA批準用于轉移性黑色素瘤，但營收仍無起色。

Cabozantinib屬于多靶點酪氨酸激酶抑制劑，靶點包括VEGFR2，c-Met、 Ret、 Kit、Flt-1/3/4和AXL，對VEGFR抑制活性是其他靶點的幾乎100倍，對促進腎細胞癌惡化的血管生成因子受體強烈抑制，并且還堵住轉移性相關的Met通路。Cabozantinib擴展適應癥的前列腺癌III期失敗、 非小細胞肺癌還未顯示效果，然而2016年被FDA批準二線治療腎細胞癌幫助Exelixis扭轉了尷尬局面。目前Exelixis正在基于CABOSUN試驗結果提交Cabozantinib一線治療中低危晚期腎細胞癌的補充申請。

Cabozantinib作為腎細胞癌二線和三線用藥的市場份額逐步提升

2016年Cabozantinib的銷售額為1.35億美元，相比2015年增長296%。全球腎細胞癌市場預計在2021年將達到43億美元，若Cabozantinib可以擴大到腎細胞的一線用藥，將能引領Exelixis走向新高峰。晚期肝細胞癌二線治療的III期試驗年底公布,希望也能在肝細胞癌分一杯羹。

Cabozantinib臨床開發計劃

Clovis Oncology ——頂住造假風波后的重生

Clovis Oncology由Pharmion Corporation公司（2008年被新基29億美元收購）前高管在2009年4月創立，總部位于美國科羅拉多州博爾德市，全職雇員136人，主要從事新型抗癌藥的收購、研發和商業化運營。目前的主要開發產品是rucaparib（PARP抑制劑）。

除此之外，Clovis oncology管線中原本還有兩個產品：

1) Rociletinib（CO-1686），口服靶向EGFR T790M突變的套氨酸酶抑制劑，在與阿斯利康AZD9291競爭的時候股票一度超過100美元，因為III期臨床數據被FDA質疑要求提供更多證據，當天Clovis股票暴跌70%，最終不得不在2016Q1宣布放棄開發CO-1686并裁員35%。

2）Lucitanib，最初由南京愛德程研發的FGFRs/VEGFRs抑制劑。愛德程2008年將其中國以外的開發權利賣給了EOS，中國地區商業權利保留給中科院上海藥物研究所。而法國Servier買斷了中美日中以外地區的全球許可。Clovis在收購EOS后獲得美國和日本市場的開發權，其他地區付給Servier專利使用費。

Rucaparib臨床開發計劃

Rucaoarib已獲得FDA批準，單藥用于接受過兩種或以上化療的BRCA突變（胚系和/或體細胞） 晚期卵巢癌患者。Rucaoarib目前正在進行的臨床開發計劃囊括了卵巢癌、前列腺癌、乳腺癌、胃食管癌的臨床試驗，其中進展最快的試驗包括：

——ARIEL3試驗：單藥用于對二線或以上鉑類藥物敏感的高分期卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌患者的維持治療

——ARIEL4試驗：單藥用于對二線或以上化療的復發性的高分期卵巢癌、輸卵管癌、腹膜癌患者的治療

ARIEL3試驗結果

ARIEL2試驗（NCT01891344）的生物標記物探索，BRCA突變型亞型人群與BRCA突變相似亞型人群（BRAC-like）的療效相當（中位PFS: 9.4 vs. 7.1 個月），提示其他類型的同源重組修復基因突變（HRD）的卵巢癌患者也可從PARP抑制劑中獲益。

ARIELS3試驗結果顯示，rucaparib較安慰劑可使BRCA突變人群PFS延長近11.2個月，使伴有HRD人群PFS延長8.2個月，都具有臨床顯著性意義，證明了rucaparib治療鉑敏感型晚期卵巢癌患者的潛力。這一結果也將支持在美國補充申請rucaparib用于對鉑類藥物有應答的所有鉑敏感型卵巢癌患者的二線治療以及后續維持治療，并也會在歐盟批準其最初適應癥后提交此適應癥的補充申請。

全球首個上市的PARP抑制劑Olaparib僅適用于與BRCA基因突變相關的晚期卵巢癌化療后的單藥治療，Rucaparib與之相比適用人群擴大了一倍且推至三線治療。

卵巢癌患者人群基因型比例

Niraparib是第3個上市的 PARP抑制劑適用于化療后出現完全或部分應答的卵巢癌，對BRCA突變或其他生物標志物檢測無要求，競爭力更強，總體來看Rucaparib單藥使用在卵巢癌的市場有限。

PARP抑制劑市場份額預測

所以Clovis Oncology與BMS合作，希望Rucaparib+Opdivo能向卵巢癌一線治療推進。Rucaparib目前也是前列腺癌領域推進最快的PARP抑制劑。更重要的是，不像Tesaro把niraparib的全球開發權益拆開許可給不同公司，Clovis仍獨家享有Rucaparib的全部開發權利，這也是最近傳出Clovis Oncology要被收購的原因之一。

Puma biotechnology——背后有個獨具慧眼的CEO

Puma Bio由Alan Auerbach創立于2010年。Alan是生物醫學工程背景出身，曾擔任美國富國銀行（WFC）的一名生物技術行業分析師，創立的第一家公司Cougar 2004年從BTG獲得了前列腺癌藥物阿比特龍，并于2009年III期階段以大約10億美元賣給了強生。阿比特龍的2016年銷售額就達到22.6億美元 。

Alan Auerbach

Puma Bio公司總部位于美國洛杉磯，全職雇員174人，主營癌癥護理改善藥物的開發及商業化，以及中期候選藥物進一步開發的許可授權業務。Puma Bio的主要開發產品是Neratinib。

Neratinib（HKI-272）是Puma在2011年10月從輝瑞獲得的不可逆EGFR/HER2雙抑制劑。輝瑞自己保留的另一個泛HER不可逆抑制劑dacomitinib在2014年的兩個非小細胞肺癌III期臨床中失敗。

2017年7月，Neratinib獲得FDA批準，單藥用于HER2+早期乳腺癌患者手術后的維持療法。在III期ExteNet研究中，患者手術后使用一年赫賽汀后分別使用Neratinib和安慰劑，Neratinib相比安慰劑在可使2年復發風險降低34%，5年復發風險降低27%。但Neratinib有嚴重的腹瀉副作用，95%以上患者有腹瀉、40%發生至少一次3級腹瀉、17%患者因此退出試驗，但這個副作用可以在一定程度上用藥物控制。在歐盟上市申請的時候被要求在2017年12月22日前補充更多安全有效性數據。

目前赫賽汀穩穩占據HER2陽性乳腺癌市場，Neratinib的市場選擇比較獨到：

單藥用于擴展輔助治療是Neratinib首先打開的市場，而且是目前唯一批準用藥。目前這類人群在美國和歐洲各有約35000患者。赫賽汀用于術后輔助治療每年有45~50億美元的收入，且使用赫賽汀后復發的患者日益增多，從這個角度看，Neratinib的銷售額預測會比較客觀。

轉移性HER2+乳腺癌的三線治療，處于III期臨床階段。目前這一人群的晚期治療在歐洲和美國都尚無標準治療方案；

腦轉移HER2+乳腺癌適應癥的拓展。大約33%的HER2+乳腺癌患者有腦轉移，HER2單抗無法透過血腦屏障，無法覆蓋這類患者。目前公布的部分II期試驗數據顯示，與拉帕替尼用于這個適應癥2.6%-6%的應答率相比，Neratinib的ORR顯著提高。

2017年ASCO公布的腦轉移II期試驗初期結果

Neratinib臨床開發計劃

按照官網展示的開發計劃，Puma是準備拿Neratinib在HER2陽性乳腺癌戰斗到底，Puma還將會 neratinib應用于多種實體瘤，包括非小細胞肺癌和胃癌等。Puma將自建美國營銷團隊，難道AlanAuerbach這次不滿足于只做臨床開發要玩票大的？

結語

三家產品靶點和主要適應癥不同，但都受益于基因測序和籃子試驗的推動以擴展適應癥，這些使得對于癌癥治療的定義不只局限于發病部位，還加入了基因突變型的區分，使得癌癥治療藥物開發變得熱門且不再是“藥企豪門”們玩的游戲。一藥一公司，看看這三個主攻癌癥治療的小型藥企能走多遠，現在已有不少關于他們成為收購目標的傳聞。