創(chuàng)新性醫(yī)藥項(xiàng)目的價(jià)值評(píng)估是一件專(zhuān)業(yè)度極高的工作，需要進(jìn)行立體、多層次的信息收集、加工和總結(jié)，并最終做出決策。不同的評(píng)估角度和側(cè)重點(diǎn)會(huì)得出不同的結(jié)論，但評(píng)估核心都是圍繞未來(lái)商業(yè)化前景、標(biāo)的創(chuàng)新水平和質(zhì)量、未來(lái)成功實(shí)現(xiàn)的可能性這三個(gè)維度進(jìn)行綜合分析。醫(yī)藥創(chuàng)新項(xiàng)目的成功存在巨大的不確定因素，評(píng)估工作并不能確保任何項(xiàng)目的成功，但可以有效幫助開(kāi)發(fā)者避免低級(jí)錯(cuò)誤、降低新藥開(kāi)發(fā)的系統(tǒng)性分險(xiǎn)、提升臨床成功的可能性。

本文結(jié)合自身的工作經(jīng)驗(yàn)并參考了一些公開(kāi)資料，從未滿(mǎn)足臨床需求、市場(chǎng)容量、競(jìng)爭(zhēng)格局、臨床成功率、數(shù)據(jù)、IP、研發(fā)團(tuán)隊(duì)的推進(jìn)能力等多層面分析了創(chuàng)新性醫(yī)藥研發(fā)項(xiàng)目核心價(jià)值評(píng)估的主要內(nèi)容，旨在為廣大新藥立項(xiàng)、醫(yī)藥BD、醫(yī)藥投資人員提供決策參考。

為什么要進(jìn)行核心價(jià)值的評(píng)估？什么是核心價(jià)值？

創(chuàng)新醫(yī)藥項(xiàng)目可簡(jiǎn)單劃分為靶點(diǎn)創(chuàng)新、分子實(shí)體創(chuàng)新、制劑創(chuàng)新、用途創(chuàng)新、治療方式創(chuàng)新和治療方法創(chuàng)新。

靶點(diǎn)創(chuàng)新是指新的科學(xué)研究結(jié)果首次發(fā)現(xiàn)了某個(gè)生物靶標(biāo)與人類(lèi)特定疾病的因果關(guān)系。通過(guò)干擾該靶標(biāo)的生物學(xué)活性、功能可以達(dá)到治療該疾病的目的。比如首次發(fā)現(xiàn)PD-1、PD-L1靶標(biāo)在腫瘤免疫治療中的作用。

分子實(shí)體創(chuàng)新指的是某一靶點(diǎn)在某種疾病中的作用關(guān)系已經(jīng)得到驗(yàn)證且作用該靶點(diǎn)的藥物已經(jīng)獲批，通過(guò)改造和篩選得到與之前發(fā)現(xiàn)的同類(lèi)分子結(jié)構(gòu)具有差異的新分子實(shí)體，如繼 Keytruda、Tecentriq之后上市或在研的PD-1或PD-L1抗體分子。

制劑創(chuàng)新指的是作用于疾病的分子實(shí)體與之前首次開(kāi)發(fā)的分子相比沒(méi)有差異，但采用了新的劑型，從而賦予了分子新的治療效果和安全性，如505b(2)藥物。

用途創(chuàng)新是指作用于某一適應(yīng)癥的藥物被開(kāi)發(fā)用于治療另一種新的疾病，也叫老藥新用，或者叫做Drug Repositioning。

治療方式創(chuàng)新指的是同一生物學(xué)靶點(diǎn)，采用不同的干預(yù)方式實(shí)現(xiàn)疾病治療的目的，比如針對(duì)某一靶點(diǎn)，我們可以采用抗體、小分子藥物、RNAi、CAR-T等不同的治療方式。

治療方法創(chuàng)新典型的例子是聯(lián)合用藥，顧名思義就是把幾種作用機(jī)制不同的藥物聯(lián)合在一起用于某種特定疾病的治療，如HIV的雞尾酒療法，或最近非常熱的PD-1抗體聯(lián)合化療藥物、分子靶向藥物、溶瘤病毒、抗體分子的聯(lián)合療法。

醫(yī)藥創(chuàng)新的核心目的是獲得新的藥物或療法，這些創(chuàng)新藥物或療法往往具有以下屬性：1）首次發(fā)現(xiàn)可用于某種疾病的治療；2）與現(xiàn)有藥物或療法相比，具有更高的療效；3）與現(xiàn)有藥物或療法相比，具有更小的副作用；4）病人用藥的依從性更好。除此之外，創(chuàng)新醫(yī)藥項(xiàng)目的也可能是為了獲得市場(chǎng)準(zhǔn)入、占領(lǐng)更大的市場(chǎng)份額、滿(mǎn)足基本醫(yī)療需求等。

創(chuàng)新藥的價(jià)值體現(xiàn)方式可分為臨床價(jià)值屬性、經(jīng)濟(jì)屬性和社會(huì)屬性。醫(yī)藥創(chuàng)新的參與主體包括：政府、藥廠(chǎng)、流通中間商、醫(yī)生、患者。各個(gè)主體對(duì)創(chuàng)新醫(yī)藥項(xiàng)目的訴求可概括如下：

創(chuàng)新藥項(xiàng)目?jī)r(jià)值評(píng)估的主要內(nèi)容

1、未滿(mǎn)足的臨床需求

創(chuàng)新藥研發(fā)的本質(zhì)是滿(mǎn)足全球及中國(guó)未滿(mǎn)足的臨床需求，也是創(chuàng)新藥價(jià)值評(píng)估的主體內(nèi)容，更是新藥研發(fā)的核心立題依據(jù)。滿(mǎn)足未滿(mǎn)足的臨床需求是醫(yī)藥創(chuàng)新多方主體的共同訴求，能夠?qū)崿F(xiàn)國(guó)家疾病可控、醫(yī)生有藥可用、患者有藥可醫(yī)、藥廠(chǎng)有利可圖，醫(yī)藥投資者利益可期。未滿(mǎn)足的臨床需求總體上可以分為以下幾類(lèi)：1）臨床上發(fā)現(xiàn)的疾病無(wú)藥可治；2）現(xiàn)有藥物在有效性和安全性上存在重大不足；3）現(xiàn)有藥物存在價(jià)格過(guò)高，對(duì)醫(yī)療保險(xiǎn)及病人經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)過(guò)重；4）現(xiàn)有藥物在使用的方式方法上對(duì)醫(yī)生、患者存在巨大的不便利性。

四川大學(xué)華西醫(yī)院麻醉科主任劉進(jìn)在同寫(xiě)意論壇上一針見(jiàn)血地道出了當(dāng)前臨床用藥的現(xiàn)實(shí)困惑：“一方面，各種創(chuàng)新藥不斷涌現(xiàn)并相繼投入市場(chǎng)；另一方面，臨床真正有需求的藥物卻很多得不到滿(mǎn)足，且這類(lèi)藥開(kāi)發(fā)的不足已深刻影響到臨床服務(wù)水平的提高；目前的新藥研發(fā)與臨床需求很不匹配，相對(duì)于新機(jī)理來(lái)說(shuō)，解決臨床需求才是最重要的。” 患者需求得不到充分滿(mǎn)足成為亟待解決的難題，未來(lái)新藥研發(fā)不能為了創(chuàng)新而創(chuàng)新，而應(yīng)更多從臨床需求出發(fā)。臨床上尚有很多未滿(mǎn)足的需求，這當(dāng)中也有技術(shù)方面的原因，但更重要的是，只有確切了解患者需求的研發(fā)者，才能真正研發(fā)出患者最需要的創(chuàng)新藥物。

國(guó)家 “十三五”發(fā)展規(guī)劃重點(diǎn)針對(duì)10類(lèi)重大疾病，包括惡性腫瘤、心腦血管疾病、神經(jīng)退行性疾病、糖尿病、精神性疾病、自身免疫性疾病、耐藥性病原菌感染、乙型肝炎、艾滋病和人感染禽流感。規(guī)劃還指出，近年來(lái)，我國(guó)人群的疾病死亡譜發(fā)生了明顯的變化；心血管疾病、腦血管疾病、惡性腫瘤和慢性阻塞性肺病是當(dāng)前威脅國(guó)民生命健康的四大主要疾病；慢性腎病和老年性癡呆的死亡率大幅增加。實(shí)際上這是國(guó)家在宏觀(guān)層面指明了我國(guó)未滿(mǎn)足的臨床需求，國(guó)家鼓勵(lì)創(chuàng)新除了關(guān)注物質(zhì)基礎(chǔ)的新穎性和原創(chuàng)性，更重視臨床價(jià)值的評(píng)判。

鑒別創(chuàng)新性醫(yī)藥項(xiàng)目能否滿(mǎn)足未滿(mǎn)足的臨床需求是醫(yī)藥項(xiàng)目評(píng)估的核心內(nèi)容，總體上可從以下幾個(gè)方面去尋找答案：1）咨詢(xún)?cè)擁?xiàng)目相關(guān)治療領(lǐng)域的KOL；2）仔細(xì)收集并研讀相關(guān)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)和循證醫(yī)學(xué)權(quán)威研究結(jié)果；3）梳理疾病的現(xiàn)有治療藥物，發(fā)現(xiàn)其目前可能存在的問(wèn)題與不足；4）綜合分析疾病的發(fā)病率和死亡率、各國(guó)疾病譜變化等因素預(yù)測(cè)未來(lái)臨床藥物需求；5）分析大公司研發(fā)管線(xiàn)。以下根據(jù)疾病的特點(diǎn)以及部分醫(yī)療專(zhuān)家的觀(guān)點(diǎn)，初步列舉了一些未滿(mǎn)足的臨床需求方向，見(jiàn)下表。

來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)

此外，個(gè)人認(rèn)為在一些未充分治療的疾病領(lǐng)域也存在未滿(mǎn)足的臨床需求，如兒科用藥、針對(duì)耐藥和超級(jí)病菌、慢性心衰、特醫(yī)食品、胃輕癱、失眠等領(lǐng)域。此外，在項(xiàng)目?jī)r(jià)值評(píng)估過(guò)程中，我們也應(yīng)該注意到瞄準(zhǔn)全球未滿(mǎn)足臨床需求的創(chuàng)新藥的價(jià)值肯定大于僅滿(mǎn)足國(guó)內(nèi)未滿(mǎn)足臨床需求的藥物；隨著醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展及國(guó)家衛(wèi)生制度的改善，一些未滿(mǎn)足臨床需求也會(huì)隨著時(shí)間而發(fā)生變化。總之，一線(xiàn)臨床醫(yī)生是發(fā)現(xiàn)未滿(mǎn)足臨床需求的源頭，臨床醫(yī)生和藥企通過(guò)臨床研究能夠找到更有效的治療手段，未滿(mǎn)足臨床需求分析是醫(yī)藥項(xiàng)目評(píng)估的重點(diǎn)。

2、市場(chǎng)容量評(píng)估

市場(chǎng)容量的評(píng)估涉及到開(kāi)發(fā)藥物未來(lái)的市場(chǎng)價(jià)值屬性，也即此類(lèi)藥物若開(kāi)發(fā)成功，將來(lái)有多少病人可用此類(lèi)藥物進(jìn)行有效治療。用藥病人數(shù)量估測(cè)是藥物潛在市場(chǎng)容量評(píng)估的核心內(nèi)容，可以初步預(yù)估該藥物未來(lái)市場(chǎng)潛在價(jià)值。大體上，用藥病人數(shù)量可以用以下公司計(jì)算：

用藥病人數(shù)量=某地區(qū)總認(rèn)可數(shù)量 ×流行病學(xué)數(shù)據(jù)（某治療領(lǐng)域或病情的特定的發(fā)病率或患病率 ×對(duì)癥比率（有癥狀的患者的百分比）×診斷比率（準(zhǔn)確診斷的癥狀患者百分率 ×可及治療患者比率（可及治療的患者百分比）×可及患者用藥比率（有癥狀的和診斷性的病人接受了我們市場(chǎng)定義的藥物治療）

在獲得未來(lái)用藥病人的預(yù)測(cè)規(guī)模之后，再考慮未來(lái)市場(chǎng)份額及用藥價(jià)格因素，我們大體上就可以估算未來(lái)藥物銷(xiāo)售規(guī)模，可簡(jiǎn)單計(jì)算如下：

銷(xiāo)售收入=病人數(shù)量 × 總可用藥病人比率 × 藥物市場(chǎng)份額 × 藥物單價(jià)× 年用藥量

藥物定價(jià)策略在各個(gè)國(guó)家具有重大差異，一種比較簡(jiǎn)單可行的做法是參考同類(lèi)治療藥物價(jià)格初步估計(jì)，再結(jié)合具體用藥病人數(shù)量，就可大概估算出未來(lái)該藥物上市后的大概銷(xiāo)售規(guī)模，從而初步給出目前該醫(yī)藥項(xiàng)目的預(yù)測(cè)市場(chǎng)價(jià)值。

3、競(jìng)爭(zhēng)格局

醫(yī)藥項(xiàng)目的競(jìng)爭(zhēng)格局分析包括已上市產(chǎn)品分析和在研產(chǎn)品分析，通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)格局的分析可以大概了解該項(xiàng)目的價(jià)值區(qū)間定位，初步明確評(píng)估項(xiàng)目的優(yōu)劣勢(shì)和未來(lái)市場(chǎng)開(kāi)發(fā)潛力。已上市產(chǎn)品是指已上市同靶點(diǎn)藥物或已上市同適應(yīng)癥治療藥物。如果某靶點(diǎn)或疾病治療領(lǐng)域已有同類(lèi)藥物上市，則可以通過(guò)分析該上市藥物的銷(xiāo)售規(guī)模及目前臨床治療存在的問(wèn)題，初步把握評(píng)估項(xiàng)目的優(yōu)勢(shì)并大概分析未來(lái)上市產(chǎn)品上市后可能的市場(chǎng)份額。如果評(píng)估項(xiàng)目與已上市藥物相比，已有數(shù)據(jù)并不能證實(shí)該項(xiàng)目在有效性和安全性上的優(yōu)勢(shì)，則該項(xiàng)目?jī)r(jià)值有限，反之則項(xiàng)目?jī)r(jià)值很高。

如果通過(guò)市場(chǎng)容量分析發(fā)現(xiàn)某一治療領(lǐng)域市場(chǎng)很大，但目前上市產(chǎn)品銷(xiāo)售規(guī)模很小，則預(yù)示該領(lǐng)域存在急需的未滿(mǎn)足臨床需求。通過(guò)在研產(chǎn)品的分析，可以了解同類(lèi)靶點(diǎn)藥物的開(kāi)發(fā)進(jìn)展，同時(shí)可以通過(guò)橫向比較評(píng)估項(xiàng)目的優(yōu)劣勢(shì)。通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)格局分析，如果某一治療領(lǐng)域目前臨床需求已經(jīng)很好的被滿(mǎn)足，則預(yù)示新的同適應(yīng)癥藥物開(kāi)發(fā)的門(mén)檻會(huì)被極大提高。如果在研項(xiàng)目過(guò)多，則預(yù)示某一靶點(diǎn)過(guò)熱，未來(lái)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)激烈，評(píng)估項(xiàng)目是否推進(jìn)值得商榷。競(jìng)爭(zhēng)格局分析需要借助于數(shù)據(jù)庫(kù)，個(gè)人比較常用的數(shù)據(jù)庫(kù)包括Medtrack,Thomason Reuters, Menet, IMS，醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫(kù)等，各國(guó)藥品申報(bào)審評(píng)官方網(wǎng)站也是很好的一個(gè)信息來(lái)源。市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)格局的分析，不僅能夠充分理解評(píng)估項(xiàng)目的競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)，調(diào)整開(kāi)發(fā)戰(zhàn)略，同時(shí)對(duì)未來(lái)市場(chǎng)價(jià)值預(yù)測(cè)和市場(chǎng)開(kāi)發(fā)策略做出合理規(guī)劃。但也要指出，競(jìng)爭(zhēng)格局分析不僅在于信息的收集，更在于細(xì)節(jié)技術(shù)及開(kāi)發(fā)信息的深層次挖掘。下面就同一靶點(diǎn)藥物不同時(shí)間獲批后理論市場(chǎng)份額給出一點(diǎn)參考性數(shù)據(jù)：

藥品進(jìn)入市場(chǎng)順序?qū)κ袌?chǎng)份額的影響的歷史性數(shù)據(jù)分析

4、臨床成功率預(yù)測(cè)

對(duì)于臨床成功率的預(yù)測(cè)，首先想到的是《Nat Biotech：2003-2011年新藥臨床研究成功率分析報(bào)告》和BIO公司《Clinical Development Success Rates 2006-2015》兩份報(bào)告，其中系統(tǒng)分析了統(tǒng)計(jì)年度區(qū)間內(nèi)美國(guó)市場(chǎng)的新藥研發(fā)成功率，其中有幾個(gè)結(jié)論：

• 以疾病領(lǐng)域分類(lèi)：血液病新藥成功率高達(dá)26.1%，感染藥物 19.1%位居第二，腫瘤藥5.1%最低；眼科類(lèi)、代謝類(lèi)、胃腸道類(lèi)、過(guò)敏類(lèi)等臨床成功率在 14%-17%；神經(jīng)類(lèi)、心血管類(lèi)、精神類(lèi)和腫瘤類(lèi)成功率不到10%；總體成功率為9.6%。

• 按開(kāi)發(fā)階段分析：I期進(jìn)入II期成功率為63.5%；II期進(jìn)入III期為34.3%; III期到NDA/BLA為63.7%；NDA/BLA到獲得批準(zhǔn)為 85.9%。整體來(lái)看，從I期到獲得批準(zhǔn)的成功率為11.9%，腫瘤藥成功率更低。從階段分析來(lái)看，II期到III期稱(chēng)得上新藥開(kāi)發(fā)的死亡谷。

• 罕見(jiàn)病領(lǐng)域，從I期到獲得批準(zhǔn)的成功率達(dá)到25.3%。

• 有biomarker 和沒(méi)有biomarker 的項(xiàng)目，從I期到獲得批準(zhǔn)的成功率分別為8.4%和25.9%。

• NME，Biologics 和Non-NME從I期到獲得批準(zhǔn)的成功率分別為6.2%， 11.5%和 22.6%。

已有大量文章對(duì)以上數(shù)據(jù)進(jìn)行了詳細(xì)解讀，在此不再?gòu)?fù)述，僅就以上結(jié)論在項(xiàng)目評(píng)估中的應(yīng)用說(shuō)一點(diǎn)個(gè)人理解：1）臨床平均成功概率數(shù)據(jù)是新藥項(xiàng)目立項(xiàng)、投資策略的重要參考依據(jù)。2）提升臨床成功率因素分析是項(xiàng)目評(píng)估的重要內(nèi)容；3）創(chuàng)新項(xiàng)目臨床成功率分析需要從開(kāi)發(fā)靶點(diǎn)成熟度、分子結(jié)構(gòu)合類(lèi)型、適應(yīng)癥領(lǐng)域、疾病類(lèi)型、臨床前和臨床開(kāi)發(fā)數(shù)據(jù)質(zhì)量、開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)等多因素進(jìn)行綜合分析。4）因個(gè)體對(duì)項(xiàng)目理解程度的不同，項(xiàng)目臨床成功率分析存在巨大的個(gè)體差異，理論上應(yīng)參考多領(lǐng)域?qū)＜疫M(jìn)行綜合評(píng)估。特別需要指出的以上統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)分析的是群體事件，并不合適簡(jiǎn)單的套用在單個(gè)項(xiàng)目上，具體項(xiàng)目還是要進(jìn)行具體分析。

目前Medtracker 數(shù)據(jù)庫(kù)推出了臨床項(xiàng)目成功率預(yù)測(cè)的服務(wù)，但涉及項(xiàng)目主要是一些熱門(mén)靶點(diǎn)并進(jìn)入到臨床后期的項(xiàng)目，可用信息相對(duì)有限。總的來(lái)說(shuō)，臨床成功率分析是一件非常重要并且充滿(mǎn)挑戰(zhàn)的工作，需要評(píng)估者具有非常扎實(shí)的新藥研發(fā)知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)，并能夠有效結(jié)合大量的最新信息資源。

5、項(xiàng)目數(shù)據(jù)分析

項(xiàng)目數(shù)據(jù)分析是項(xiàng)目評(píng)估的核心工作。通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)的深度挖掘，判斷項(xiàng)目數(shù)據(jù)的真實(shí)性和結(jié)論的可靠性，分析現(xiàn)有數(shù)據(jù)是否支持該醫(yī)藥項(xiàng)目的進(jìn)一步開(kāi)發(fā)，并依據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)初步預(yù)測(cè)未來(lái)項(xiàng)目的成功率，還可大致判斷開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)的研發(fā)水平。醫(yī)藥研發(fā)項(xiàng)目數(shù)據(jù)可分為臨床前數(shù)據(jù)和臨床數(shù)據(jù)兩大的部分。雖然CFDA、FDA、EMA和PDMA等監(jiān)管機(jī)構(gòu)都出臺(tái)了相應(yīng)的臨床前和臨床數(shù)據(jù)的開(kāi)發(fā)指南，但在具體的項(xiàng)目評(píng)估工作中我們還是需要通過(guò)對(duì)數(shù)據(jù)的總體分析來(lái)判斷成藥性和預(yù)測(cè)臨床成功的可能性，形成自己對(duì)項(xiàng)目的判斷邏輯。臨床前數(shù)據(jù)分析主要判斷項(xiàng)目靶點(diǎn)的成熟度、臨床前有效性、臨床前安全性、工藝穩(wěn)定性等各個(gè)方面。各方面的主體分析內(nèi)容如下：

A. 臨床前數(shù)據(jù)評(píng)估

① 靶點(diǎn)成熟度。成熟靶點(diǎn)是指靶點(diǎn)的風(fēng)險(xiǎn)已被臨床試驗(yàn)結(jié)果驗(yàn)證并有相關(guān)藥物成功上市的靶點(diǎn)。此類(lèi)項(xiàng)目考察的關(guān)鍵點(diǎn)在于化合物創(chuàng)新層面，即目前的數(shù)據(jù)是否充分論證了現(xiàn)有分子相比已上市藥物具有安全性、有效性、劑型方面的某種明顯優(yōu)勢(shì)，或者解決了已上市藥物的某種缺點(diǎn)，也就是我們經(jīng)常說(shuō)的me better。對(duì)于未成熟靶點(diǎn)重要考察：1）當(dāng)前項(xiàng)目數(shù)據(jù)或已有研究結(jié)果，如轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)、臨床大樣本分析結(jié)果、分子生物學(xué)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)或者其它轉(zhuǎn)基因/基因敲除動(dòng)物模型數(shù)據(jù)等，是否充分論證了靶點(diǎn)和某種疾病之間的因果關(guān)系；2）創(chuàng)新分子的來(lái)源及效果：創(chuàng)新分子是首次用于藥物開(kāi)發(fā)還是老藥新用？靶點(diǎn)的體外篩選系統(tǒng)是否建立？特點(diǎn)疾病動(dòng)物模型是否建立？在體外、體內(nèi)的實(shí)驗(yàn)中，是否看到新分子對(duì)靶點(diǎn)的劑量依賴(lài)性效應(yīng)？

②體內(nèi)外活性數(shù)據(jù)。體外數(shù)據(jù)包括：1）靶點(diǎn)和分子的關(guān)系是否通過(guò)biochemical assay或者cellular assay 進(jìn)行了活性評(píng)估，IC50或EC50如何？2）所建立分析方法的robustness 和consistence 如何？一般來(lái)說(shuō)，assay 體系的要求有：signal widow≥2； Z-factor≥0.5； CV of day to day variation/plate to plate variation 能控制在±10%。3）Tool compound 的IC50/EC50 在assay體系中能夠每次控制在已報(bào)道數(shù)據(jù)的兩倍以?xún)?nèi)。

體內(nèi)數(shù)據(jù)包括：1）所選動(dòng)物模型是否真實(shí)反映了該靶點(diǎn)涉及疾病的作用機(jī)制？2）是否觀(guān)察到測(cè)試分子對(duì)疾病動(dòng)物模型干預(yù)效果的劑量依賴(lài)性？3）給藥劑量、給藥方式、給藥途徑是否具有明確的設(shè)定依據(jù)？

③代謝數(shù)據(jù)。代謝數(shù)據(jù)包含體外代謝ADMET和體內(nèi)DMPK兩個(gè)大的部分，各國(guó)臨床前申報(bào)指南雖規(guī)定要求做的內(nèi)容，但各指標(biāo)具體應(yīng)該達(dá)到什么值并無(wú)明確界定。為此如何根據(jù)經(jīng)驗(yàn)判斷藥物的代謝特點(diǎn)是否合適后續(xù)開(kāi)發(fā)就顯得十分重要。總體上無(wú)論代謝的體外體內(nèi)數(shù)據(jù)，都是為了了解測(cè)試化合的代謝特性，為體內(nèi)的有效性和毒性測(cè)試實(shí)驗(yàn)方案設(shè)計(jì)提供依據(jù)，并預(yù)測(cè)其成藥性。比如為了保證藥物的最佳效果，我們需要保持靶點(diǎn)的體內(nèi)藥物暴露劑量在特定的時(shí)間內(nèi)一直大于IC50或者EC50，這時(shí)候依據(jù)Cmax，T1/2，AUC等數(shù)據(jù)設(shè)定藥效學(xué)方案就成了非常重要的指標(biāo)。根據(jù)體內(nèi)藥物的組織分布、代謝路徑、代謝產(chǎn)物的判斷則可以讓我們預(yù)測(cè)可能的毒性靶器官，從而在毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中重點(diǎn)監(jiān)測(cè)。這里重點(diǎn)需要說(shuō)明的是成藥的分子未必代謝特性就一定表現(xiàn)優(yōu)異。代謝數(shù)據(jù)在初步藥物篩選過(guò)程中是非常重要的環(huán)節(jié)，但成藥性的預(yù)測(cè)還是要結(jié)合安全性和有效性數(shù)據(jù)。對(duì)于某些藥物的開(kāi)發(fā)，代謝特性的改善則是研發(fā)的重點(diǎn)訴求，如在CNS或抗腦瘤的藥物設(shè)計(jì)方面，為了提高藥物的進(jìn)腦水平，則早期BBB的滲透性就顯得非常重要；為了實(shí)現(xiàn)藥物的緩慢、穩(wěn)定的釋放，則控制血藥濃度在一定的范圍并延長(zhǎng)T1/2就成了重要指標(biāo)。對(duì)代謝酶的抑制或則激活，則可以為將來(lái)的藥物藥物相互作用提供參考，預(yù)測(cè)服藥禁忌。

④安全性數(shù)據(jù)。安全性評(píng)估也包括體外和體內(nèi)兩個(gè)部分。體外安全性原則性是通過(guò)快速的離體實(shí)驗(yàn)方法初步確定分子是否具有明顯的毒性，是否值得進(jìn)一步推進(jìn)，如早期的hERG毒性預(yù)測(cè)、對(duì)正常細(xì)胞的細(xì)胞毒作用檢測(cè)等。動(dòng)物體內(nèi)的毒性數(shù)據(jù)則最為關(guān)鍵，其中對(duì)于數(shù)據(jù)的幾個(gè)判斷包括：1）MTD，NOAEL劑量如何，結(jié)合最小起效劑量可大致判斷出藥物的安全窗，以便優(yōu)化量效關(guān)系。理論上任何藥物開(kāi)發(fā)都要求安全窗越高越好，但對(duì)于腫瘤等致死性疾病則要求相對(duì)較低，比如2左右也可以接受。但對(duì)于慢性疾病長(zhǎng)期給藥，則安全窗要求非常嚴(yán)格。2）是否具有蓄積毒性、特異性靶器官如何？以對(duì)臨床試驗(yàn)中的給藥頻率、給藥周期提供設(shè)定依據(jù)，并對(duì)可能出現(xiàn)的副作用盡早做好預(yù)防。3）了解安全性實(shí)驗(yàn)過(guò)程中的嚴(yán)重副作用并分析可能導(dǎo)致的原因，特別是觀(guān)察停藥后副作用是否可以恢復(fù)。

⑤工藝數(shù)據(jù)。原則上來(lái)說(shuō)，大部分藥物開(kāi)發(fā)會(huì)在工藝方面給予足夠的時(shí)間和投入，一般都不會(huì)成為問(wèn)題。主要評(píng)估的問(wèn)題是工藝路線(xiàn)是否打通？工藝路線(xiàn)是否會(huì)對(duì)環(huán)評(píng)提出過(guò)高要求？工藝路線(xiàn)的經(jīng)濟(jì)性如何？工藝過(guò)程控制是否可行，不同批次質(zhì)量是否一致、穩(wěn)定。

B. 臨床數(shù)據(jù)評(píng)估

臨床數(shù)據(jù)評(píng)估是項(xiàng)目評(píng)估的難點(diǎn)和重點(diǎn)，在進(jìn)行產(chǎn)品引進(jìn)或者投資的過(guò)程中，最好能有臨床專(zhuān)家的參與。但在此之前，還是需要通過(guò)個(gè)人對(duì)項(xiàng)目的初步理解來(lái)決定項(xiàng)目是否有繼續(xù)推進(jìn)的必要。從宏觀(guān)層面，個(gè)人認(rèn)為臨床評(píng)估主要從以下幾點(diǎn)進(jìn)行考慮：1）試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)是否合理？其中包括病人入組和排除標(biāo)準(zhǔn)，給藥方案和對(duì)照設(shè)計(jì)，主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)的設(shè)置、分組設(shè)計(jì)等，總體原則要求臨床試驗(yàn)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、隨機(jī)、有良好對(duì)照。ClinicalTrials網(wǎng)站上同類(lèi)上市藥物或在研藥物的臨床設(shè)計(jì)方案是一個(gè)比較好的參考。2）臨床試驗(yàn)記錄的完整性、真實(shí)性、可靠性。這項(xiàng)主要是在盡調(diào)過(guò)程中對(duì)于原始試驗(yàn)流程和記錄的追溯和確認(rèn)。3）統(tǒng)計(jì)學(xué)方法的恰當(dāng)性：統(tǒng)計(jì)學(xué)意義、P值、 風(fēng)險(xiǎn)比、均值和中值的概念、 置信區(qū)間等，統(tǒng)計(jì)學(xué)樣本量和和統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果分析是臨床結(jié)論可靠的核心保證。4）臨床試驗(yàn)結(jié)論：是否達(dá)到試驗(yàn)設(shè)計(jì)主要終點(diǎn)？臨床安全性事件分級(jí)、分布如何？臨床試驗(yàn)終點(diǎn)一般以廣泛普遍接受的同類(lèi)臨床試驗(yàn)終點(diǎn)作為參考。以腫瘤為例，主要試驗(yàn)終點(diǎn)包括： OS，PFS，RR, ORR, 生活質(zhì)量, 發(fā)生進(jìn)展的時(shí)間, 無(wú)病生存期等。5）臨床價(jià)值預(yù)測(cè)：從適應(yīng)癥類(lèi)型、患者類(lèi)型及數(shù)量、與現(xiàn)有藥物或治療方法比較、風(fēng)險(xiǎn)獲益比等多角度預(yù)測(cè)候選藥物的臨床價(jià)值。

6、專(zhuān)利保護(hù)分析

專(zhuān)利分析是醫(yī)藥產(chǎn)品引進(jìn)、醫(yī)藥投資中不可缺少的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。對(duì)一個(gè)已經(jīng)上市藥物，總體上都會(huì)有一個(gè)專(zhuān)利家族對(duì)其進(jìn)行各方面的保護(hù)，如物質(zhì)專(zhuān)利、應(yīng)用專(zhuān)利、晶形專(zhuān)利、工藝專(zhuān)利、劑型專(zhuān)利、商標(biāo)專(zhuān)利、包裝外觀(guān)設(shè)計(jì)專(zhuān)利等。但在項(xiàng)目評(píng)估中，因?yàn)樵u(píng)估對(duì)象處在不同階段，尚未形成完整的專(zhuān)利保護(hù)體系。因此，對(duì)其物質(zhì)專(zhuān)利的分析就顯得非常重要。除了常規(guī)專(zhuān)利信息之外，個(gè)人認(rèn)為在專(zhuān)利分析過(guò)程中有幾點(diǎn)非常重要：1）法律狀態(tài)分析：如優(yōu)先權(quán)日、審查階段、進(jìn)入國(guó)家、專(zhuān)利權(quán)歸屬等。2）專(zhuān)利核心分子結(jié)構(gòu)與競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手結(jié)構(gòu)比對(duì)。3）FTO分析：專(zhuān)利要求，競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手類(lèi)似權(quán)利要求，可能侵權(quán)分析。

7、開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新及執(zhí)行力分析

一個(gè)創(chuàng)新醫(yī)藥項(xiàng)目是否能夠獲得監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)并最終上市銷(xiāo)售，除了項(xiàng)目本身的因素，另一個(gè)重要方面就是開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)的臨床推進(jìn)能力，二者都涉及到人的問(wèn)題。對(duì)于團(tuán)隊(duì)的創(chuàng)新和執(zhí)行力分析，傳統(tǒng)意義上可從以下3個(gè)方面著手：1）核心團(tuán)隊(duì)的完整性：即公司的高管團(tuán)隊(duì)是否涵蓋了早期研發(fā)、臨床前開(kāi)發(fā)、臨床開(kāi)發(fā)甚至生產(chǎn)、銷(xiāo)售的核心環(huán)節(jié)。2）核心團(tuán)隊(duì)人員是否具有完整新藥開(kāi)發(fā)經(jīng)歷。3）公司成立后項(xiàng)目推進(jìn)能力：是否在特定的時(shí)間段內(nèi)完成了公司項(xiàng)目?jī)r(jià)值提升，如獲得臨床候選物、完成臨床前開(kāi)發(fā)或進(jìn)入臨床等。

隨著全球醫(yī)藥試驗(yàn)外包能力的完善和商務(wù)合作日益頻繁，一些創(chuàng)新藥物公司從外部引進(jìn)產(chǎn)品同時(shí)委托CRO公司進(jìn)行區(qū)域性或全球性開(kāi)發(fā)，VIC模式，即VC+IP+CRO，中文意為“風(fēng)險(xiǎn)投資+知識(shí)產(chǎn)權(quán)+研發(fā)外包服務(wù)”相結(jié)合的新藥研發(fā)模式，最早誕生于美國(guó)。但在其背后，優(yōu)質(zhì)項(xiàng)目的甄別和臨床設(shè)計(jì)能力則是其核心競(jìng)爭(zhēng)力。開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新和執(zhí)行力分析是創(chuàng)新性醫(yī)藥項(xiàng)目評(píng)估的重要參考內(nèi)容。

8、市場(chǎng)開(kāi)發(fā)策略

在涉及到中國(guó)市場(chǎng)的全球licensing deal structure 之中，我們一般會(huì)劃分為大中華區(qū)權(quán)益和中國(guó)之外權(quán)益，其中中國(guó)之外權(quán)益我們又大概分為美國(guó)權(quán)益、歐洲權(quán)益、日本權(quán)益。總體上國(guó)外三大主流創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)市場(chǎng)具有以下幾個(gè)特點(diǎn)：1）新藥上市后溢價(jià)比高；2）國(guó)家和商業(yè)醫(yī)保支付體系完善；3）審批環(huán)節(jié)重點(diǎn)關(guān)注新藥所能解決的未滿(mǎn)足的臨床需求；4）新藥臨床開(kāi)發(fā)效率高、質(zhì)量要求高；5）銷(xiāo)售環(huán)節(jié)相對(duì)透明。

中國(guó)創(chuàng)新藥市場(chǎng)的特點(diǎn)有：1）人口基數(shù)大，但消費(fèi)能力有限；2）醫(yī)保目錄更新慢，新藥很難快速進(jìn)入醫(yī)保采購(gòu)目錄；3）現(xiàn)有存量醫(yī)藥市場(chǎng)被大量非創(chuàng)新藥占據(jù)； 4）醫(yī)藥銷(xiāo)售體系不完善。結(jié)合以上分析可以看出中國(guó)之外的創(chuàng)新藥市場(chǎng)開(kāi)發(fā)門(mén)檻高、新藥回報(bào)率高，國(guó)內(nèi)市場(chǎng)人口基數(shù)大、未來(lái)開(kāi)發(fā)潛力大。為此，真正的具有高水平的創(chuàng)新藥開(kāi)發(fā)應(yīng)當(dāng)采取一地研發(fā)、多地申報(bào)的策略才能最大發(fā)揮創(chuàng)新藥的商業(yè)價(jià)值。此外，適應(yīng)癥選擇、優(yōu)先開(kāi)發(fā)市場(chǎng)選擇、申報(bào)路徑等因素都會(huì)影響到項(xiàng)目的價(jià)值。

評(píng)估結(jié)果的判斷

以上從8個(gè)層面分析了如何評(píng)估創(chuàng)新性醫(yī)藥項(xiàng)目?jī)r(jià)值，實(shí)際工作中我們最終立項(xiàng)、引進(jìn)或者投資的項(xiàng)目很少有在這8個(gè)方面都表現(xiàn)優(yōu)異，所以項(xiàng)目評(píng)估的角度可以多元化，但具體應(yīng)用應(yīng)該保持一定的靈活性，應(yīng)當(dāng)根據(jù)具體戰(zhàn)略需求進(jìn)行必要的調(diào)整。原則上我們開(kāi)發(fā)新藥的目的是擴(kuò)大公司市值，為公司創(chuàng)造利潤(rùn)，但其核心本質(zhì)都是為了滿(mǎn)足未滿(mǎn)足的臨床需求，這是我們項(xiàng)目評(píng)估的核心前提。

創(chuàng)新性醫(yī)藥項(xiàng)目?jī)r(jià)值評(píng)估是一件專(zhuān)業(yè)度極高的工作，不同的評(píng)估角度和側(cè)重點(diǎn)會(huì)得出不同的結(jié)論。需要再次強(qiáng)調(diào)的是，項(xiàng)目評(píng)估不能完全排除新藥開(kāi)發(fā)的系統(tǒng)風(fēng)險(xiǎn)，但能在一定程度上幫我們提升臨床成功率，提高決策質(zhì)量。

醫(yī)藥項(xiàng)目評(píng)估根據(jù)評(píng)估者的能力和水平會(huì)存在一定的差異，以上介紹的評(píng)估內(nèi)容也多是定性分析，難以直接得出有效量化結(jié)論。實(shí)際工作中在完成以上8個(gè)層面的分析后，還需要結(jié)合專(zhuān)家、團(tuán)隊(duì)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)進(jìn)行綜合判斷。個(gè)人從經(jīng)驗(yàn)的角度大體把評(píng)估結(jié)論分為：強(qiáng)烈推薦、積極推薦、一般推薦、不推薦四個(gè)層次。限于篇幅和保密的要求，這里就不再以具體實(shí)例進(jìn)行拓展。總體上，為了做好創(chuàng)新藥評(píng)估工作，相應(yīng)的評(píng)估者除了卓越的信息收集能力和分析能力，還應(yīng)該保持連續(xù)的學(xué)習(xí)和知識(shí)更新能力，方能與時(shí)俱進(jìn)。