編者按

截止目前，以PD-1/PD-L1抗體為代表的免疫療法已被批準用于治療十幾種癌癥，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌、腎細胞癌、頭頸癌、膀胱癌、結直腸癌、肝癌、肺癌等。近日，這一顛覆性的療法又“拿下”了一種罕見癌癥。

促結締組織增生性黑色素瘤（Desmoplastic melanoma，DM）是一種非常罕見的黑色素瘤亞型，伴有不同的臨床、組織病理和免疫表型特征。由于這類腫瘤通常對化療具有耐藥性，同時缺乏其他類型黑色素瘤所包含的、可通過特定藥物靶向的突變，因此治療非常困難。

然而，天無絕人之路。1月10日，美國科學家們發表在Nature雜志上的一項研究稱，DM患者對抗PD-1/PD-L1療法的響應實際上比先前認為的更積極。

圖片來源：Nature（DOI:10.1038/nature25187）

1、相反的假設

先前，之所以科學家們推測DM不能很好的響應抗PD-1/PD-L1療法，是因為，他們認為，這類腫瘤的組織結構會降低免疫細胞浸潤到腫瘤區域的能力，從而限制免疫激活藥物（immune-activating drugs）的有效性。

然而，有一些不可思議的報道稱，DM能夠對抗PD-1/PD-L1療法產生良好的響應?；诖?，來自加州大學洛杉磯分校等機構的研究人員做出了一個假設，即，DM患者對免疫療法的響應可能比先前預想的要好。為了驗證這一假設，他們開展了迄今為止用免疫療法治療DM的最大試驗。

2、高達70%的響應率

研究人員分析了患有晚期/轉移性DM的60名患者，這些患者之前接受了抗PD-1/PD-L1藥物的治療。結果顯示，有42名患者對治療有顯著響應（響應率達70%）。這些患者中，有約一半的人達到了完全緩解（他們的腫瘤完全消失了），剩下的患者實現了部分緩解（他們的腫瘤顯著縮?。Ｔ陂_始治療后，74%的患者依然存活了兩年多。

研究人員表示，這70%的響應率是迄今為止抗PD-1/PD-L1療法被報道的最高響應率之一，甚至比其他亞型的黑色瘤患者的響應率（約35%-40%）還要高。

3、揭秘背后原因

在驗證了假設后，研究人員想要弄清楚，為什么DM患者能夠獲益于抗PD-1/PD-L1療法？

首先，他們證實，DM具有非常高水平的DNA突變，這是因為它們與由陽光照射造成的紫外線DNA損傷高度相關。同時，他們還證明，DM具有對維持抗癌免疫響應非常必要的、預先存在的（pre-existing）免疫細胞和蛋白質。

此外，他們還比較了DM患者和非DM患者的活檢組織。結果發現，DM在腫瘤及其浸潤邊緣都具有更多含高水平PD-L1蛋白的細胞。同時，DM還具有高水平的、對免疫激活藥物有效性至關重要的CD8 T細胞。

Zeynep Eroglu博士（圖片來源：Moffitt Cancer Center）

4、單一療法已足夠

對于這些發現，論文的共同第一作者Zeynep Eroglu博士總結道：“我們的發現挑戰了先前的觀點，即，由于腫瘤致密的組織結構，免疫療法可能對DM患者沒有多大作用。而事實上，這類腫瘤具有非常必要的生物組成，可作為抗PD-1藥物的有效靶點。”

此外，Eroglu表示，非常值得一提的是，通常，用2種免疫療法藥物聯合治療黑色素瘤患者是為了提高腫瘤響應率和生存率，然而，這些組合治療也會比單獨使用抗PD-1療法，導致顯著更高的嚴重副作用發生率。該研究表明，對于DM患者來說，單一的抗PD-1療法可能已經足夠了，可使患者免受免疫療法聯合治療引發的毒性增加。