2004年，美國食品和藥品管理局（FDA）批準了利福昔明（rifaximin，Xifaxan）的上市申請，被用于治療12歲以上患者非侵入性大腸桿菌導致的旅行者腹瀉（簡稱TD）。然而，令行家意想不到的是，利福昔明的主要用途卻不在于此，標簽外使用才是該產品銷售額突飛猛進的重要原因。 鑒于此，Datamonitor重新對利福昔明進行銷售評估：2008年，利福昔明的銷售金額有望將達到1.06億美元，遠高于美國華爾街對其同期銷售額7600萬美元的估計。可以說，利福昔明未來的市場發展將是一片坦途。而在國內，利福昔明的市場潛力也有待深挖。 全球開發現狀 利福昔明是一種氨基糖苷類腸道抗生素，為半合成利福霉素衍生物，該品最初由意大利阿爾法韋士曼公司（Alfa Wassermann）研制開發。作為一個口服的老牌抗生素，其在胃腸道中的作用非常典型。與其他全身吸收的抗感染藥物不同，利福昔明在胃腸道內的吸收率很低，從而減少了全身抗生素耐藥性的產生以及藥物之間相互作用等其他全身性反應。因此，利福昔明可用于治療一些特異性腸道疾病，屬于非全身性消化道選擇性抗生素。 作為原研藥廠家，阿爾法韋士曼公司和Merckle公司針對該品達成了一個戰略性的聯盟，后者獲得了該品在日本、美國和除意大利、西班牙之外的許多歐洲國家的許可權，可直接在奧地利、德國和瑞士進行該品的銷售推廣。隨后，Vianex公司獲得了該品在希臘的許可權，而Zambon公司和EuroLabor公司也通過受讓分別獲得了該品在西班牙和葡萄牙的部分許可權。此外，葛蘭素史克公司和先靈葆雅公司共同擁有該品在墨西哥的許可權，Altana公司和Gruenenthal公司也獲得了該品在阿根廷的許可權。與此同時，Altana公司還一度與Salix公司共同享有該品在美國的許可權，但如今，該協議已經在早些時候終止。 1987年，該品首次在意大利上市，商品名為Normix，主要用于治療由腸道微生物群引起的腸道感染和腹瀉，以及預防胃腸道外科手術前后的感染。隨后，Gruenenthal公司于1987年以商品名“Rifacol”將其推入市場。1998年，葛蘭素史克和先靈葆雅在墨西哥也分別上市了該品，商品名分別為“RedActive”和“Flonorm”。該品在西班牙上市的時間為2003年，商品名為“Zaxine”。2004年，美國FDA批準了Salix公司以“Lumenax”為商品名的利福昔明上市，用于治療旅行者腹瀉。現階段，該品在哥倫比亞和委內瑞拉的申請也已處于注冊階段。 2002年12月23日，阿爾法韋士曼公司0.2g/片（12片/盒）的利福昔明片在我國獲準進口。此后，利福昔明原料藥及其他制劑亦陸續進入了國內市場。2003年7月11日，阿爾法韋士曼公司在中國提出了部分制劑的行政保護。 收入主體來自標簽外用藥 雖然利福昔明被批準主要用于旅行者腹瀉等腸道感染的治療，但它的銷售收入主體部分卻來自于標簽外用藥。根據國外最近一項針對臨床醫師的調查研究表明：利福昔明的處方中有31%主要用于腸易激綜合征（IBS）的治療，另外，有43%主要用于肝性腦病（簡稱HE）、難辨梭菌相關性腹瀉（簡稱CDAD）和克羅恩病（Crohn's disease，簡稱CD）的治療。除上述外，該調查也同時顯示，目前，由于非專利藥的侵入和被廣泛應用，使得利福昔明用于旅行者腹瀉適應癥的銷售額極其有限。照這樣下去，利福昔明銷售額的持續增長只能依靠在其他胃腸道疾病領域的標簽外使用來拉動。 然而，我們不可忽略的是，由于標簽外使用是其銷售額的主要增長點，因此，缺少醫療保險和補償系統的支持就成了臨床醫師在選擇使用利福昔明時的最大障礙，直接影響著該品銷售業績的進一步提升。據被調查的臨床醫師估計，約有46%的患者在拿到標簽外使用利福昔明的處方后由于經濟原因而拒絕購買此藥。因此，雖然可用于多種胃腸道疾病的治療，但在其他適應癥尚未批準的情況下，要想在臨床治療中真正將其全部作用得以發揮，利福昔明仍有相當長的一段路要走。同時，這也從一個側面反映了該品是一個頗具開發潛力和市場前景的藥物。 遠景一片坦途 據預測，利福昔明用于治療肝性腦病和難辨梭菌相關性腹瀉的適應癥有望于2009年中期得到FDA的批準，在此推動下，其處方量和銷售額也將得到一個質的飛躍。現階段，與當前批準的適應癥所產生的銷售額相比，標簽外使用利福昔明治療肝性腦病的銷售額最高可達120%左右。而該品治療肝性腦病的適應癥已獲得FDA的罕用藥物地位，這也必將有力推動其上市進程。有臨床醫師估計，一旦利福昔明用于治療肝性腦病的適應癥得到批準，其新適應癥所產生的銷售業績相對于當前適應癥將激增350%以上。同樣地，相對于當前批準的適應癥，現階段利福昔明標簽外治療難辨梭菌相關性腹瀉的銷售額要高80%，而一旦FDA批準了該適應癥，則其增長率將飚升至412%。 此外，有分析認為，利福昔明用于腸易激綜合征和克羅恩病的適應癥如果得到批準的話，則其處方量將增加500%以上，即使在預計的時間內這兩個適應癥不能得以批準，該產品在這兩個領域的銷售表現仍會不負眾望地高出市場預期。由此可見，利福昔明的未來可謂是一片坦途了，這從一些權威的商業公司對該品的估計中也不難看出。據華爾街預測，2006年利福昔明的銷售額為4700萬元，2007年和2008年將連續走高至6800萬美元和7600萬美元。然而，考慮到該產品標簽外應用的廣泛性和未來使用趨勢，Datamonitor預計該品2007年的銷售額將相對于2006年的4900萬美元增長到8200萬美元，到2008年則更將飆升至1.06億美元。 國內市場有潛力可挖 在國內，近年來，隨著抗生素市場競爭加劇、價格不斷下調，同時，政府有關部門加強了對抗生素合理應用的監督，對抗生素的銷售和利潤產生了一定的影響。盡管如此，抗生素市場仍充滿著誘惑，企業對于開發新型抗生素和頗具市場前景藥物的熱情并沒有太大降低，且部分抗生素企業在降價后亦在努力尋找新的利潤增長點。在這種局面下，利福昔明由于具有在胃腸道內不被吸收這一特性，不良反應相對較少。再加上幾個擁有較多患者群的標簽外用藥適應癥的襯托，其市場開發前景極為誘人。 從開發的角度來講，利福昔明的干混懸劑和片劑在國內具有行政保護地位，可得到7年零6個月的保護期；此外，其原料與片劑屬于2002年9月22日前SFDA臨床研究公告品種，2004年1月批生產同時進入過渡期，按原新藥保護期的辦法處理，保護期至2008年1月8日。但該品的其他劑型不存在臨床公告和行政保護等問題，因此，除個別劑型需要避過監測期外，均可按正常程序審批申報。截至2007年1月底，國內已換證的利福昔明生產廠家共有38家，其中，原料藥為15家，片劑為14家，膠囊劑為5家，軟膠囊劑和干混懸劑分別為2家。 從對全國16大城市醫院用藥情況的統計來看，利福昔明是2005年進入該統計數據庫的，主要為膠囊劑和片劑，2006年的用藥劑型中又多添了一種顆粒劑。從用藥金額衡量，由于進入國內市場比較晚，該品種目前在國內醫院的銷售額并不高。但以增長率來分析，僅2006年前3季度，利福昔明的用藥金額就比2005年全年增加了43%，今后也大有一路走高的趨勢。再加上標簽外應用適應癥逐漸在臨床醫師中被普及和接受，以及未來幾年，利福昔明的其他適應癥也有可能陸續得到批準，因此，利福昔明是一個頗有潛力的品種，其市場潛力亦值挖掘，國內廠家若能把握機會作出有利于己的判斷，將有可能贏得相應的利潤。（上海醫藥工業研究院信息中心 郭文）