前　　言 　　本指導(dǎo)原則適用于已經(jīng)取得生產(chǎn)文號的生物制品生產(chǎn)過程等發(fā)生變更的管理技術(shù)指導(dǎo)原則，所指生物制品生產(chǎn)過程變更是指生產(chǎn)者對已獲國家藥品管理當(dāng)局批準(zhǔn)的生產(chǎn)全過程中的任何過程所進(jìn)行的任何變動。包括從開始生產(chǎn)至終產(chǎn)品的全過程，及與生產(chǎn)相配套的輔助設(shè)施。其中包括原液制備，半成品配制及成品分裝等；變更后需重新申報按新藥管理的或重新申請生產(chǎn)文號的不包括在此范圍之內(nèi)。 　　本指導(dǎo)原則首先以國家頒布的相關(guān)法規(guī)及技術(shù)指導(dǎo)原則為基礎(chǔ)，并應(yīng)符合國家的相關(guān)要求，如國家現(xiàn)行GMP規(guī)范要求。 　　一、原則 　　（一）任何生產(chǎn)過程的改動都是以提高產(chǎn)品的安全性和有效性為基本出發(fā)點(diǎn)，在提高或至少不改變最初國家批準(zhǔn)產(chǎn)品安全性和有效性的基礎(chǔ)上進(jìn)行相關(guān)改進(jìn)。 　　（二）擬進(jìn)行生產(chǎn)過程變更的生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)向SFDA提出申請，并遞交相關(guān)方案和資料，提供證明資料，說明該變更不引起產(chǎn)品質(zhì)量的內(nèi)在變化，由SFDA組織專家進(jìn)行審查并確定變更的類型及應(yīng)遞交的相關(guān)材料。 　　二、概述 　　（一）生產(chǎn)過程變更：根據(jù)其對終產(chǎn)品質(zhì)量的影響，一般分為以下3種情況。 　　1、變更引起產(chǎn)品內(nèi)在質(zhì)量發(fā)生改變的，需要按新藥申報程序進(jìn)行申報為I類，請參考《藥品注冊管理辦法》附件4藥品補(bǔ)充申請注冊事項(xiàng)及申報資料要求； 　　2、變更可能對產(chǎn)品的安全和有效性有影響的為II 類，需報SFDA審批； 　　3、一般不影響產(chǎn)品安全性和有效性的為III 類，需報SFDA備案。詳見下表。 　　生產(chǎn)變更分類表 　　─────────────────────────────────────── 　　生產(chǎn)變更內(nèi)容　　　　　　　　　　　　　　類　型 　　─────────────────────────────────────── 　　一、主要原輔材料 　　原料或起始原材料　　　　　　　　　　　　　　　　　　　I 　　培養(yǎng)基或其主要成份　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　關(guān)鍵原輔料的來源　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　牛血清及胰酶等　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　二、菌毒種庫及細(xì)胞庫 　　原始種子庫　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　I 　　主代種子庫　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　工作種子庫　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　III 　　三、生產(chǎn)工藝 　　減少或增加工藝步驟　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　病毒滅活方法變更　　　　　　　　　　　　　　　　　　　I 　　培養(yǎng)時間變更　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　分離、純化方法變更　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　參數(shù)變更　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　緩沖液　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　III 　　生產(chǎn)規(guī)模改變　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　四、配制 　　防腐劑　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　佐劑（新佐劑除外）　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　賦型劑　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　穩(wěn)定劑　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　稀釋劑（新稀釋劑除外）　　　　　　　　　　　　　　　　III 　　五、成品 　　檢定方法　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　I 　　質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　I 　　六、主要生產(chǎn)設(shè)備（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐血液制品生產(chǎn)　I 　　用離心機(jī)、壓濾機(jī)） 　　一般生產(chǎn)設(shè)備　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　II 　　─────────────────────────────────────── 　　（二）生產(chǎn)過程變更均應(yīng)進(jìn)行相關(guān)的技術(shù)評價，并應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。 　　1．原材料或起始原材料 　　* 變更理由說明； 　　* 變更后產(chǎn)品有效成分生物學(xué)改變情況的研究數(shù)據(jù)； 　　* 變更前、后的有效成分情況的改變、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)異同及質(zhì)量檢定報告； 　　* 至少連續(xù)3批中間產(chǎn)品、原液、成品的質(zhì)量分析報告及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的修訂； 　　* 生產(chǎn)過程中有效成分檢測及穩(wěn)定性的數(shù)據(jù)。 　　2．培養(yǎng)基主要成份 　　* 變更前、后的培養(yǎng)基成份改變情況、檢測方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢定報告； 　　* 培養(yǎng)基成份改變對產(chǎn)品有效成分生物學(xué)影響的技術(shù)數(shù)據(jù)和驗(yàn)證資料； 　　* 非BSE牛源地的證明材料。 　　3．菌毒種、細(xì)胞株主代種子庫 　　* 種子庫制備、分析、檢定資料； 　　* 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品、成品的分析、生物學(xué)檢測； 　　* 應(yīng)進(jìn)行必要的安全、有效性研究，包括臨床試驗(yàn)。 　　4．生產(chǎn)工藝部分變更，如增加、減少分離步驟或由精制改為柱層析 　　* 變更原因說明； 　　* 工藝驗(yàn)證資料； 　　* 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測； 　　* 兩種工藝條件下產(chǎn)品主要有效成分生物有效性和質(zhì)量的比較及穩(wěn)定性研究； 　　* 應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)工藝變更的具體情況，進(jìn)行必要的安全、有效性研究，必要時進(jìn)行臨床試驗(yàn)。 　　5．病毒滅活方法變更 　　* 變更原因說明； 　　* 病毒滅活驗(yàn)證資料； 　　* 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測； 　　* 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。 　　6．培養(yǎng)時間改變 　　* 變更原因說明； 　　* 培養(yǎng)時間的優(yōu)化研究資料； 　　* 變更前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究； 　　* 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測及穩(wěn)定性研究資料； 　　* 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。 　　7．分離、純化方法的變更 　　* 變更說明； 　　* 驗(yàn)證資料； 　　* 變更前、后主要有效成分生物學(xué)變化的研究； 　　* 變更前、后連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間產(chǎn)品、原液及終產(chǎn)品的分析、檢測及穩(wěn)定性研究資料； 　　* 應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。 　　8．緩沖液、參數(shù)改變； 　　* 變更原因及變更前后緩沖液組成對比； 　　* 變更前后主要有效成分生物學(xué)變化數(shù)據(jù)資料； 　　* 連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測及穩(wěn)定性研究資料； 　　* 應(yīng)進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。 　　9．生產(chǎn)規(guī)模改變（單批10倍以上規(guī)模） 　　* 關(guān)鍵設(shè)備、工藝變更后的驗(yàn)證資料； 　　* 兩種生產(chǎn)規(guī)模連續(xù)3批產(chǎn)品質(zhì)量分析資料，包括生產(chǎn)各關(guān)鍵階段中間品及終產(chǎn)品的分析、生物學(xué)檢測的對比數(shù)據(jù)； 　　* 新規(guī)模條件下產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性研究； 　　* 根據(jù)情況進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。 　　10．主要生產(chǎn)設(shè)備的變更（如消毒、凍干、分裝、發(fā)酵罐、血液制品生產(chǎn)用離心機(jī)、壓濾機(jī)） 　　* 變更原因說明； 　　* 變更后的設(shè)備和工藝驗(yàn)證資料； 　　* 變更前、后主要技術(shù)參數(shù)的對比，及變更后的關(guān)鍵指標(biāo)檢測； 　　* 變更前、后連續(xù)3批產(chǎn)品生產(chǎn)與質(zhì)量分析資料； 　　* 必要時進(jìn)行穩(wěn)定性研究； 　　11．防腐劑、佐劑、輔料； 　　* 變更原因說明； 　　* 變更后防腐劑、佐劑、輔料的配制方法及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 　　* 變更前、后產(chǎn)品主要有效成分生物有效性的對比研究資料； 　　* 變更后產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)； 　　* 穩(wěn)定性研究； 　　* 必要時進(jìn)行適當(dāng)?shù)呐R床試驗(yàn)。