制藥業中發展最快、活力最強和技術含量最高的領域，當屬生物制藥。從1982年第一個新生物技術藥物基因重組人胰島素上市至今，生物制藥只有20余年歷史，但其卻給世人帶來了兩個驚奇：一是促進醫療水平的突飛猛進；二是使“生物經濟”在國民經濟中占據了舉足輕重的地位。 經過20年的發展變化，目前國際生物制藥領域產品研發走向越來越清晰。據專業人士分析，在未來幾年內，用哺乳動物細胞表達的產品將占統治地位；治療性抗體將會是生物制藥領域的第二次創新高潮；越來越多的分子量大、結構復雜的功能蛋白會被開發成生物技術藥物；為了改善藥物性能，對已批準上市的生物技術藥物的化學修飾尤其是聚乙二醇（PEG）化將受到越來越多的關注。另外，組織工程、細胞治療和基因治療產品將面臨嚴峻的挑戰。 ——編者按 趨勢一：哺乳動物細胞表達產品比重繼續擴大 據了解，美國在2000年1月~2004年12月批準的所有創新生物技術藥物中，用酵母表達的有兩種，用大腸桿菌表達的有6種，且都是分子量為3500~6000道爾頓的低分子量多肽。與此形成鮮明對比的是，從2000年以后，哺乳動物細胞表達系統更受美國等國家的制藥公司的重視。目前，美國418種在研藥物中70%是由以中國倉鼠卵巢細胞（CHO）為主的哺乳動物細胞表達的。在FDA已批準上市的生物技術藥物中，哺乳動物細胞表達的產品占70%以上。從銷售情況來看，2005年全球生物技術藥物約70%的銷售額（超過365億美元）是由CHO等哺乳動物細胞表達產品帶來的。預計到2007年，動物細胞表達的產品在整個生物制藥市場中的份額將達75%。 分析：目前，生物技術藥物已由過去以細胞因子等激動劑為主，轉變為以拮抗劑為主，如天然白介素-1拮抗劑、起中和作用的單抗（如中和腫瘤壞死因子的英夫利昔單抗、a-1-蛋白水解酶抑制劑）等。這些分子量大、二硫鍵多、結構復雜的抗體和酶，都是分子量在50~200千道爾頓的糖蛋白。由于這些蛋白經翻譯后的修飾（如糖基化）對其活性影響很大，采用原核表達系統往往不能滿足蛋白表達的需要，而采用哺乳動物細胞表達既能保證重組蛋白質二硫鍵的正確配對和蛋白質折疊，又能保證蛋白質的糖基化，即用哺乳動物細胞表達的重組蛋白與天然蛋白在結構和功能上都高度一致。因此，目前哺乳動物細胞表達系統已成為生物制藥領域最普遍的表達系統。但是，我國已批準上市的動物細胞表達產品只有促紅細胞生成素（EPO）、乙肝疫苗（CHO）和p53腺病毒等，且生產技術比較落后，這已成為制約我國生物制藥產業發展的關鍵問題。 趨勢二：治療性抗體有“井噴”之勢 20世紀90年代中期，FDA批準了多種抗體類藥物，嵌合抗體有英夫利昔單抗（商品名Remicade，下同）、利妥昔單抗（Rituxan）、阿昔單抗（ReoPro）等，人源化抗體有曲妥珠單抗（Herceptin）、帕利珠單抗（Synagis）等。應用噬菌體顯示技術和轉基因小鼠XenoMouse技術可以制備人源抗體。這些技術使治療性抗體的研究與開發又上了一個新臺階。截至2005年1月，FDA已批準了18種治療性抗體，兩種受體-Fc融合蛋白（抗體樣分子），6種體內診斷用單克隆抗體，治療性抗體已成為品種最多的一類生物技術藥物。 抗體類藥物不僅在臨床治療上有出色表現，在市場方面也表現卓越。2000年后新批準的治療性抗體的銷售額呈“井噴”之勢，如阿達木單抗（Humira）、奧馬珠單抗（Xolair）和依法珠單抗（Raptiva）、貝伐單抗（Avastin），年銷售額的增長率都在200%~3900%。預計到2008年，抗體類藥物將占生物技術藥物市場的1/3。 分析：鼠源抗體人源化技術包括嵌合抗體（60%~70%人源化）制備技術和人源化抗體（90%~95%人源化）制備技術。用這些技術制備的抗體克服了鼠源抗體的缺點，使得治療性抗體迅速發展成為目前最大的一類生物技術藥物。但是，我國抗體類藥物的研發卻舉步維艱，生產更是困難重重。我國學術界關于抗體片段表達采用大腸桿菌表達系統、鼠源抗體生產采用鼠-鼠雜交瘤等技術的主張，使我國治療性抗體的研發嚴重落后于發達國家。實際上，在美國還沒有一個抗體片段用于治療，而鼠源抗體的比例也在不斷下降。令人欣慰的是，我國和古巴分子免疫學中心合作成立的北京百泰生物藥業公司已建成我國第一條全自動大規模哺乳動物細胞培養生產線。該平臺采用國際領先的連續灌流培養生產技術，在我國首次實現了抗體大規模商業化生產，從而為我國抗體類藥物的研發帶來了一線曙光。 趨勢三：高分子量復雜蛋白藥物大有發展 隨著真核表達系統的日臻成熟，以及大規模動物細胞培養技術的進步，近年來高分子量的復雜蛋白藥物逐漸增多。這些藥物在治療血友病、戈謝病、法布萊氏病、黏多糖病、囊性纖維化、不孕癥、心肌梗死、膿毒癥和高尿酸癥等方面發揮了關鍵作用。雖然其中一些疾病的病例很少，但這些能挽救生命并且沒有其他替代藥物的生物技術藥物有著極好的臨床和市場表現。例如，全球戈謝病病人只有5000~6000人，而用伊米苷酶（Cerezyme）治療的病例達到3800人，每1例病人1年的藥費需要1.7萬美元。2001年伊米苷酶銷售額達5.7億美元，2004年為8.4億美元，預計到2007年其銷售額可達9.48億美元。而2003年4月批準上市的治療法布萊氏病的重組半乳糖苷酶（Fabrazyme）、凝血因子VIIa（NovoSeven）、凝血因子VIII（KogenateFS），以及促濾泡素Gonal-F等都將有更大的發展。因此，分量大、功能復雜的蛋白藥物將是研發的熱點。 分析：療效獨到是這些高分子量的復雜蛋白藥物獲得成功的關鍵。許多遺傳性疾病，如血友病、溶酶體貯積病、肺囊性纖維化等都是難于治愈、危及生命的疾病，其病因都是基因突變等導致體內缺乏某種生理活動（代謝過程）所需要的酶。而這些酶都是分子量大、結構非常復雜的蛋白質。在基因工程時代到來之前，有的酶只能通過從人體血液或組織中提取才能獲得，不僅來源有限，而且易傳播傳染性疾病（如治療血友病的凝血因子）。提高某些蛋白（酶）的濃度可以緩解或治愈某些疾病，如治療心梗的tPA或tPA突變體、治療膿毒癥的蛋白C或治療高尿酸癥的拉布立酶（Rasburicase）。這些高分子復雜蛋白藥物發揮了不可替代的治療作用，因而在市場上表現不俗，幾乎不存在同類競爭。然而，令人遺憾的是，這些產品絕大多數是哺乳動物細胞表達的產品，我國目前還缺乏開發能力。 趨勢四：PEG化使老產品前景更光明 從1992年到現在的13年間，FDA批準了幾個聚乙二醇（PEG）化的細胞因子產品和PEG化蛋白藥物，如上世紀90年代批準的PEG-L-天冬酰胺酶和PEG化腺苷脫氨酶。而基因重組的干擾素-α和粒細胞集落刺激因子（G-CSF），其PEG化的產品由于有更好的療效，都比原產品表現更好。由于PEG化干擾素-α的血漿濃度波動小，其抗病毒能力遠好于未PEG化的干擾素，如治療丙肝的有效率從24%~28%提高至50%~68%。因此，兩種PEG化的干擾素-αPEGASYS和VIRAFERON PEG的銷售情況遠好于原代產品，并有逐漸替代原代產品的趨勢。據估計，今后5年內，僅PEG化干擾素制劑的世界銷售將達15~20億美元，而PEG化老藥的市場最終可達100億美元，其前景十分光明。 分析：據不完全統計，大約有40%的新藥難溶于水，口服給藥經常存在生物利用度低、個體間差異大等問題。為了解決這些難題，藥劑工作者嘗試用各種方法來提高新藥的溶解度、溶解速率和生物利用度。對原產品的化學修飾尤其是PEG化以改善產品的性能是近年來生物技術藥物發展的新趨勢。PEG化可使蛋白質-多肽類藥物載大量的水分子，從而其體積增大5~10倍，原來不溶于水的蛋白質-多肽類經PEG處理后不僅能提高溶解性，還可提高流動性，延長藥物作用，減少毒副作用。在未來幾年，對已上市的生物技術藥物的PEG化修飾將受到越來越多的關注。 趨勢五：組織工程產品發展不容樂觀 組織工程皮膚、組織工程軟骨和組織工程骨等在美國、德國、英國、法國、荷蘭、意大利等國家都有多種產品上市。目前FDA批準了6種組織工程皮膚產品，如Apligraf、Dermagraft、OrCell等，以及一種組織工程軟骨Carticel，還有多種產品處于臨床試驗之中。但是，組織工程產品的市場還很小，全球組織工程皮膚的市場在兩千萬美元左右，而組織工程軟骨的市場不會高于4千萬美元。相反，那些不含活細胞的生物材料在皮膚潰瘍、軟骨修復和骨修復的臨床治療和市場中卻有較好表現。因此，即便是全球領先的、美國最早和最大的兩家組織工程皮膚生產商Organogenesis Inc和Advanced Tissue Sciences也已申請破產保護，而有些組織工程皮膚產品，如CellActiveSkin、Epidex、BioSeedS和MelanoSeed等因嚴重虧損而停產。 分析：由于存在許多科學和倫理問題，組織工程和細胞治療的概念炒作還非常多，實際上目前已上市的產品僅僅是組織工程皮膚和組織工程軟骨等技術相對簡單的產品，所謂的人造生物器官等復雜組織工程產品仍停留在概念上。另外，由于組織工程產品含有活細胞，相關產品在生產、運輸、保存、使用等環節上還存在許多問題，生產成本和使用成本也居高不下，相對于重組蛋白類生物技術藥物，組織工程產品的發展并不令人樂觀。