產(chǎn)品名稱：
苯甲酸利扎曲普坦膠囊新藥證書、生產(chǎn)批件轉(zhuǎn)讓
產(chǎn)品類別：未知類型
信息內(nèi)容：苯甲酸利扎曲普坦
一、 新藥名稱：
正 式 品 名：苯甲酸利扎曲普坦
英 文 名 稱：Rizatriptan Benzoate
二、立項(xiàng)依據(jù)：
偏頭痛是一種常見病、多發(fā)病，它是一種反復(fù)發(fā)作的頭痛，嚴(yán)重程度、發(fā)作頻率及延續(xù)時(shí)間差別很大，可伴有惡心、嘔吐，有的在發(fā)作前或發(fā)作中伴發(fā)明顯的感覺、運(yùn)動(dòng)和情緒障礙，嚴(yán)重干擾患者的生活和工作。美國有2300萬人患有偏頭痛。偏頭痛的治療2000年全球市場(chǎng)約為15億英鎊。偏頭痛的患病率在一般人群中占15%-20%。患病率女性為20%-25%，男性為15%-20%，其發(fā)病年齡多小于45歲，正處于工作年齡段，偏頭痛影響他們的工作能力和效率。偏頭痛確切的發(fā)病機(jī)制未明，早在30年代WOLF提出血管擴(kuò)張（頭痛期）引起的血管原發(fā)性變化，后有人提出神經(jīng)學(xué)說，認(rèn)為偏頭痛原發(fā)于中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，而血管變化是繼發(fā)的，偏頭痛發(fā)作時(shí)伴有血及腦脊液中眾多神經(jīng)介質(zhì)紊亂。近年研究發(fā)現(xiàn)存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)的一氧化氮（NO）對(duì)疼痛刺激在中樞的傳遞起重要作用。但近年來倍受關(guān)注的是三叉神經(jīng)血管反射學(xué)說，將神經(jīng)、血管和神經(jīng)介質(zhì)三者結(jié)合起來，并統(tǒng)一于三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中。這種假設(shè)認(rèn)為通過刺激大腦中的某些特定區(qū)域，經(jīng)過一系列反應(yīng)引起顱外血管擴(kuò)張和頸內(nèi)動(dòng)脈血管擴(kuò)張，產(chǎn)生頭痛。在此過程中，血小板釋放的5-HT增強(qiáng)了血管受體的敏感性，對(duì)疼痛的產(chǎn)生起著重要作用。這一假設(shè)較好地解釋了一些偏頭痛的臨床表現(xiàn)。
曲普坦類藥物是假設(shè)基于神經(jīng)血管而發(fā)展起來的一類治療偏頭痛有效的藥物。所有臨床有效的曲普坦類藥物均作為5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑發(fā)揮作用。一般認(rèn)為這類藥物具有雙重作用，通過刺激大腦血管壁的后接點(diǎn)5-HT1B受體引起大腦的血管收縮，同時(shí)刺激三叉神經(jīng)末端突觸前5-HT1D受體抑制神經(jīng)肽的釋放及血漿蛋白外滲和神經(jīng)炎。曲普坦類藥物是目前治療偏頭痛最有效和常用的藥物。在曲普坦類藥物出現(xiàn)以前，在偏頭痛的治療上，有明顯療效的藥物很少。舒馬曲普坦（Sumatriptan）的臨床應(yīng)用標(biāo)志著偏頭痛治療新世紀(jì)的開始，但因?yàn)槭骜R曲普坦生物利用度低，口服最大劑量達(dá)到100毫克，有效者不足2/3，皮下注射舒馬曲普坦也有失敗者，且價(jià)格較口服貴，隨著新藥開發(fā)的不斷進(jìn)行，一系列曲普坦類抗偏頭痛新藥先后上市。
三、國內(nèi)外研究概況：
苯甲酸利扎曲普坦是默克公司最先開發(fā)的曲普坦類抗偏頭痛新藥，1998年在荷蘭上市，并獲墨西哥批準(zhǔn)，1999年獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，商品名：maxalt。本品是第4個(gè)上市的曲普坦類藥物，它是一種高選擇性的5-羥色胺受體激動(dòng)劑。
（一）藥效學(xué)研究：
1、對(duì)離體人中腦脊膜動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈的收縮作用
5-HT1D激動(dòng)劑抗偏頭痛的藥理學(xué)基礎(chǔ)是收縮腦血管。苯甲酸利扎曲普坦（Rizatriptan，RIZ）是一種5-HT1B/1D受體的激動(dòng)劑。為研究RIZ的作用，要選用富含不同受體亞型的各種血管制備，以確定其作用的選擇性、作用強(qiáng)度和效能。
本研究選用人的中腦脊膜動(dòng)脈研究其抗偏頭痛作用，選用冠狀動(dòng)脈研究其副作用。并與舒馬曲普坦（Sumatriptan，SUM）進(jìn)行了比較。結(jié)果表明，就效能而言，RIZ收縮中腦脊膜動(dòng)脈的效能比SUM更高（前者的Emax更高），而對(duì)冠狀動(dòng)脈的收縮效能較小（RIZ和SUM的Emax分別為氯化鉀的24.8%和58.1%）。就作用強(qiáng)度而言，不論在中腦脊膜動(dòng)脈和冠狀動(dòng)脈，RIZ的作用強(qiáng)度均略低于SUM，（前者的EL50均分別略高于后者）。
2、對(duì)麻醉狗的頸動(dòng)脈血流的影響
犬經(jīng)巴比妥麻醉后，iv RIZ收縮頸動(dòng)脈，減少頸動(dòng)脈血流量的ED50劑量為54mg/kg，iv，（血漿濃度為16ng/ml），而顯著收縮冠狀血管的劑量要高達(dá)iv 300mg/kg（此時(shí)的血漿濃度為137 ng/ml）。因而研究者提出，與冠狀動(dòng)脈相比，RIZ對(duì)頸動(dòng)脈具有更高的選擇性。值得注意的是在較大劑量時(shí)RIZ可降低平均動(dòng)脈壓和心率，所以研究者認(rèn)為，如果RIZ并不收縮冠狀動(dòng)脈，但亦可因?yàn)閯?dòng)脈壓的下降而降低冠狀動(dòng)脈流量。
3、對(duì)刺激大鼠硬腦膜的三叉神經(jīng)放電的影響
本研究用電生理方法觀察對(duì)大鼠硬腦膜的不良刺激，RIZ產(chǎn)生劑量-依賴的抑制三叉神經(jīng)的放電現(xiàn)象。有效劑量為iv 1和3mg/kg，根據(jù)這些結(jié)果，研究者認(rèn)為：RIZ的這種中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用可能有助于其臨床的抗偏頭痛作用。但藥代動(dòng)力學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，大鼠iv 3mg/kg后的血漿藥物濃度已超過其治療濃度。
4、對(duì)麻醉鼠由頸動(dòng)脈血流的影響
麻醉鼠由iv RIZ后可引起劑量依賴的頸動(dòng)脈血流的減少，ED50為20mg/kg。
5、對(duì)大鼠神經(jīng)源性的漿液滲出和血管擴(kuò)張的抑制作用
RIZ可劑量依賴一抑制電刺激三叉神經(jīng)引起的漿液滲出，其ED50為31mg/kg，iv。 口服RIZ 3和10mg/kg可阻斷電刺激引起的麻醉大鼠的硬腦膜血管的擴(kuò)張，從理論上分析，這種作用是由于在節(jié)前抑制了神經(jīng)活性肽的釋放（即CGRP，P物質(zhì)）。
6、RIZ抗偏頭痛的作用機(jī)制
RIZ及其代謝產(chǎn)物的藥效學(xué)機(jī)制研究證明，RIZ是一種具有相對(duì)選擇性的、完全有效的5-HT1B/1D受體的激動(dòng)劑，對(duì)5-羥色胺受體以外的受體無顯著的活性。與RIZ的副作用有關(guān)的冠狀動(dòng)脈相比，RIZ對(duì)腦脊膜血管的收縮作用更強(qiáng)。 RIZ和某些代謝產(chǎn)物在純系的或腦組織的5-HT受體的結(jié)合試驗(yàn)結(jié)果見表3。結(jié)果表明，從純系的人的受體結(jié)合試驗(yàn)證明，RIZ是一種選擇性的5-HT1D和5- HT1B亞型受體的激動(dòng)劑（以往文獻(xiàn)稱為5-HT1Da和5-HT1Db受體）。
在人尿中的一種微量的代謝產(chǎn)物，N-monoclesmethy/-RIZ（L-706248）亦顯示出與RIZ相似的5-HT受體的結(jié)合活性，但是RIZ的一種主要代謝產(chǎn)物indoleaceticacid（L-749335）并無此種結(jié)合活性。RIZ對(duì)5-HT1F（IC50為230nM）和5-HT7（ki=430nM）亞型受體的結(jié)合親和力很低，對(duì)5-HT5A和5-HT6幾乎無親和力。
生化研究亦證明，RIZ是一種5-HT1B和5-HT1D受體完全激動(dòng)劑。在功能檢測(cè)中，RIZ激動(dòng)5-HT1B的作用強(qiáng)度低于激動(dòng)5-HT1D的10倍，在同位素受體結(jié)合試驗(yàn)中，5-HT1B的親和力比5-HT1D低4倍。對(duì)其它35種受體亞型的結(jié)合試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，具有50%及其以上活性的非5-羥色胺類受體只有H1和M2受體，但研究者認(rèn)為這種微弱的親和力并不具有生物學(xué)的意義。
（二）臨床研究：
1、 利扎曲普坦與安慰劑相比的臨床研究：
利扎曲普坦為美國默克公司開發(fā)的選擇性5-HT1B/1D受體激動(dòng)劑。1998年在荷蘭上市，并獲墨西哥批準(zhǔn)，1999年獲FDA批準(zhǔn)在美國上市。本品是第4個(gè)上市的曲普坦類藥物。劑型有常規(guī)和速溶型兩種。藥理作用與其它曲普坦類藥物相似，抑制CGRP的釋放，對(duì)腦膜中動(dòng)脈的收縮作用比舒馬曲普坦強(qiáng)，而對(duì)冠狀動(dòng)脈的收縮作用比舒馬曲普坦弱，說明其比舒馬曲普坦對(duì)腦部血管的作用強(qiáng)。 在一項(xiàng)多中心研究中，1218例有6個(gè)月以上偏頭痛史（有或無先兆）的病人隨機(jī)接受利扎曲普坦5mg或10mg治療偏頭痛發(fā)作，2小時(shí)后，頭痛癥狀緩解率分別為62%和71%，與對(duì)照組（35%）相比，差別顯著；癥狀消失分別為33%和42%，對(duì)照組為10%。頭痛復(fù)發(fā)后可第2次用藥，癥狀緩解率分別為71%和82%，癥狀消失分別為36%和49%，對(duì)照組分別為44%-54%和15%，差別顯著。利扎曲普坦口服吸收迅速，生物利用度高，尤其重要的是，利扎曲普坦是到目前為止，曲普坦類偏頭痛治療藥中唯一可以做成舌下給藥的速溶片劑型的藥物，該種劑型能被迅速吸收，0.5小時(shí)內(nèi)即能明顯緩解頭痛癥狀，有效解決了偏頭痛藥起效偏慢的缺點(diǎn)。
2、利扎曲普坦與佐米曲普坦相比較研究。
默克公司對(duì)市場(chǎng)上新的曲普坦類藥物進(jìn)行了相匹配的對(duì)比研究試驗(yàn)。結(jié)果表明，利扎曲普坦能有效地治療偏頭痛，并且在2小時(shí)內(nèi)減輕疼痛的效能優(yōu)于葛蘭素威康公司的那拉曲普坦和AstraZeneca公司的佐米曲普坦，這說明利扎曲普坦在迅速解除疼痛方面優(yōu)于曲普坦類其它藥。因此，對(duì)患者更應(yīng)優(yōu)先考慮使用利扎曲普坦。 將766名患者隨機(jī)分組，對(duì)比10mg利扎曲普坦與2.5mg佐米曲普坦對(duì)偏頭痛急性期的治療效果。結(jié)果表明，更多的服用利扎曲普坦的患者在2小時(shí)內(nèi)疼痛消失，并且很少患者有畏光和惡心癥狀。因此，與服用佐米曲普坦相比，更多的患者服用利扎曲普坦后能恢復(fù)到正常活動(dòng)。
3、利扎曲普坦與那拉曲普坦相比較研究：
對(duì)比服用10mg利扎曲普坦和服用2.5mg那拉曲普坦的522名患者，很明顯，較多的患者在服用利扎曲普坦后1、1.5和2小時(shí)內(nèi)完全擺脫疼痛。并且較服用那拉曲普坦更能消除畏光和聲響恐怖癥狀，因而使更多的患者恢復(fù)到正常活動(dòng)。
4、利扎曲普坦與舒馬曲普坦相比較研究：
在一項(xiàng)有1099例偏頭痛病人的多國III期臨床試驗(yàn)中，對(duì)口服給予利扎曲普坦和口服舒馬曲普坦進(jìn)行了比較研究。結(jié)果表明，利扎曲普坦明顯優(yōu)于舒馬曲普坦：病人疼痛緩解得較快，在0.5-2小時(shí)時(shí)已無惡心感，在1-2小時(shí)能正常活動(dòng)。這是最近在荷蘭召開的國際頭痛協(xié)會(huì)上報(bào)告的結(jié)果。在這一研究中，偏頭痛病人服用選擇性服用利扎曲普坦10mg或舒馬曲普坦100mg。給藥后2小時(shí)后，利扎曲普坦組疼痛緩解者占67%，而舒馬曲普坦為62%。利扎曲普坦病人陳述到，與常用的偏頭痛治療相比，利扎曲普坦的改善較顯著。有人認(rèn)為，利扎曲普坦能幫助千百萬的偏頭痛病人。利扎曲普坦在臨床試驗(yàn)中耐受性良好。
5、利扎曲普坦與其它曲普坦類藥物對(duì)癥狀的比較研究：
嘔心是偏頭痛患者的主要癥狀之一，發(fā)生率占偏頭痛患者的60%以上。2001年9月，“The Journol of Head and Face Pain”公開了利扎曲普坦、舒馬曲普坦（Sumatriptan）、那拉曲普坦（naratriptan）、佐米曲普坦（zolmitriptan）治療偏頭痛嘔心癥狀的五組臨床實(shí)驗(yàn)比較結(jié)果。采用隨機(jī)、雙盲與安慰劑對(duì)照的方式，分別口服利扎曲普坦10毫克，舒馬曲普坦100毫克、50毫克、25毫克，那拉曲普坦2.5毫克，佐米曲普坦2.5毫克。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下：與安慰劑比較，利扎曲普坦10毫克，舒馬曲普坦100毫克，那拉曲普坦2.5毫克，佐米曲普坦2.5毫克，均能明顯緩解病人的嘔心癥狀，舒馬曲普坦50毫克和25毫克與安慰劑無明顯差別。0.5-2小時(shí)內(nèi)，利扎曲普坦和佐米曲普坦緩解嘔心明顯優(yōu)于那拉曲普坦和舒馬曲普坦，2小時(shí)利扎曲