鹽酸西那卡塞及片項目簡介
一、藥物基本情況
1.1申報類型及進度：鹽酸西那卡塞片，屬化藥申請3+3。
1.2通用名：Sensipar
1.3英文名稱：Cinacalcet Tablets
1.4成份：N-((1R)-1-(1-萘基)乙基)-3-(3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺
分子式 C22H22F3N
分子量 357.41
CAS號：226256-56-0
1.5規格：該藥為口服片劑，規格為30mg/片。
1.6標準來源：美國藥典標準。
1.7用法用量：該藥應整片吞服，初始劑量為30mg/天，進食時服用。隨后根據患者反應情況，每2～4周調整一次劑量（按60 mg/天、90 mg/天、120 mg/天和180 mg/天順序依次遞增），直至患者PTH水平達到美國腎臟基金會臨床指南推薦的標準（150～300pg/ml）。該藥可單獨應用或與維生素Ｄ醇和磷酸鹽結合劑合用。
1.8適應癥：該藥主要用于治療腎病透析患者的繼發性甲狀旁腺機能亢進，或者甲狀旁腺癌所致的高鈣血癥。
二、項目特點
傳統的繼發性甲狀旁腺功能亢進治療手段包括使用磷結合劑和補充活性維生素D, 但治療的達標率低。在美國、加拿大和歐洲上市的首個擬鈣劑cinacalcet, 能顯著增強甲狀旁腺主細胞的鈣傳感受體對細胞外鈣離子的敏感性,降低甲狀旁腺激素以及血鈣、磷濃度和鈣磷乘積。多項大型隨機雙盲安慰劑對照研究證實, 本品對因慢性腎臟疾病接受透析的SHPT患者療效確切, 且具有良好的安全性和耐受性。
西那卡塞是一種擬鈣劑，是第一種被FDA批準的此類藥物。PTH水平升高是甲狀旁腺功能亢進的標志，改變鈣磷代謝，使骨質疏松，并且是冠心病的誘發因素。西那卡塞可以降低血清PTH水平，從而調節鈣磷代謝。該藥主要用于治療腎病透析患者的繼發性甲狀旁腺機能亢進，或者甲狀旁腺癌所致的高鈣血癥。
西那卡塞是一種擬鈣劑，當它與維生素D類似物和磷酸鹽結合劑合用時，可降低體內甲狀旁腺素(PTH）和血清鈣水平。
慢性腎病(CKD)患者的繼發性甲狀旁腺功能亢進，是一種由甲狀旁腺激素(PTH)水平升高引起鈣、磷代謝失調的進行性疾病。升高的PTH刺激破骨活性，引起骨質再吸收。繼發性甲狀旁腺功能亢進的治療目的在于降低PTH和血鈣、血磷，防止由于礦物質代謝失調引起的骨病及全身影響。位于甲狀旁腺主細胞上的鈣敏感受體是PTH分泌的主要調節劑，本品能提高鈣敏感受體對細胞外鈣的敏感性，降低PTH水平，從而使血漿鈣濃度降低。
本品口服后2～6h血藥濃度達峰值(Cmax)，與高脂肪食物同服，本品的Cmax和藥時曲線下面積(AUC)分別增加82%和68%；與低脂肪食物同服，本品的峰濃度Cmax和AUC分別增加65%和50%。本品吸收后血藥濃度呈雙相消除，消除半衰期為30～40h。連續給藥7天血藥濃度達穩態，Cmax和AUC隨給藥劑量的增大而成比例地增加。表觀分布容積為1000L，表明本品分布廣泛。本品93%～97%與血漿蛋白結合。本品經多種酶代謝，主要有CYP3A4、CYP2D6、CYPlA2。主要經腎臟排出，占給藥劑量的80%，約15%經糞便排出。中度及重度肝功能不全患者的AUC分別升高2.4倍和4.2倍，半衰期延長33%和70%。
該藥可與甲狀旁腺中的鈣敏感受體結合，減少甲狀旁腺素的分泌，進而導致血清鈣及磷酸鈣產物水平的降低。通常而言，原發性甲狀旁腺功能亢進患者會在服用該藥第二劑后２小時內觀察到最初的治療反應；在治療開始后４～６周內觀察到持續的治療反應該藥達峰時間為2～6小時。該藥與高脂飲食同服時，可導致血藥濃度和藥時曲線下面積（ＡＵＣ）升高。該藥蛋白結合率為93％～97％，分布容積達1000升。細胞色素Ｐ450３Ａ４、２Ｄ６和１Ａ２均與該藥代謝有關。代謝產物主要通過尿液（80％）和糞便（15％）排泄，消除半衰期為40小時。
臨床療效
對iPTH和鈣磷濃度的影響：3項臨床研究均顯示，本品能顯著降低iPTH、血鈣、血磷濃度和鈣磷乘積。
改善腎性骨病：二期臨床研究提示，SHPT患者服用本品1年，iPTH降低，骨骼組織學改善。治療12個月后，本品組（30例）血漿iPTH降低30%的患者比例顯著高于安慰劑組（23例），分別為47%和26%；骨特異性堿性磷酸酶水平，本組降低24.1%，且與iPTH水平的降低存在顯著的相關性，而安慰劑組僅降低9.2%，P＜0.01。此外，本品還能降低骨轉換相關指標，如激活頻率、成骨速率、骨髓纖維化等。
遺傳多態性與臨床療效
本品臨床用藥劑量差異較大，Rothe等發現，患者CaR基因的遺傳多態性與臨床療效相關。其中，990位氨基酸由精氨酸變為甘氨酸的純合多態性個體對本品更為敏感，療效更為顯著。
安全性和耐受性為期26周的Ⅲ期臨床研究顯示,本品組（656例）與安慰劑組（470例）不良反應發生率無組間統計學差異。本品最常見的不良反應為惡心和嘔吐, 本品組發生率分別為31％和27％。
安慰劑組分別為19％和15％,多為輕到中度, 且為時短暫。其中, 對2項設計完全一致的Ⅲ期臨床研究的合并分析顯示, 因惡心和嘔吐而退出研究者, 本品組和安慰劑組分別低于5％和1％。
Ⅲ期臨床研究提示, 至少出現過1次偶發低鈣血癥（血鈣＜8.4mg/dL)者, 本品組為, 而安慰劑組為25％。偶發的低鈣血癥通常無癥狀, 且為短暫性。兩組均有約1％,的患者因低鈣血癥而退出研究。有資料顯示, 服用本品3年以上耐受性良好。
三、國內外研發狀況
該藥于2004年3月8日獲得美國食品藥品管理局(FDA）批準。
四、知識產權狀況
經我公司專家查詢，并未發現我公司研發的該產品所用技術，侵犯他人權益。
五、推薦依據及理由
FDA批準首個擬鈣劑，能激活甲狀旁腺中的鈣受體，從而降低甲狀旁腺素(PTH)的分泌。