產品名稱：
三代口服類頭孢轉讓--頭孢特倫新戊酯
產品類別：未知類型
信息內容：頭孢特侖新戊酯(片劑、顆粒劑)
一、簡介
1、名稱
中文名：頭孢特侖新戊酯(又稱“頭孢特倫酯”)
英文名：Cefteram Pivoxil Tablets
2、化學名
(+)-(6R,7R)-7-[(z)-2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-甲氧亞胺乙酰胺基]-3-[(5-甲基-2H-四唑-2-基)-甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜二環〔4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸新戊酰氧甲酯
3、結構式
4、劑型、規格
片劑。50 mg，100 mg。顆粒劑：0.25g、0.5g(100mg/g)。
5、適應癥
本品主要用于青霉素及第一、二代頭孢菌素產生耐藥或用氨基糖甙類抗生素達不到治療效果的G-菌引起的各種感染。如扁桃體炎、咽喉炎、支氣管炎、肺炎、支氣管擴張(感染時)等；泌尿系統感染：如腎盂腎炎、膀胱炎、淋球菌性尿道炎等；生殖系統感染：如子宮內感染、子宮內膜炎、子宮附件炎等；中耳炎、副鼻竇炎等。
6、類別
原料/片劑6類，顆粒劑5類。
二、選題的目的與依據
頭孢類抗生素藥物是抗感染藥物中一支強大而有力的生力軍，它具有療效高、副作用小、抗菌譜廣、抗菌活性強等特點。根據中國藥學會科技開發中心《全國醫藥經濟信息網》219家醫院購藥統計數據看，2000年頭孢類抗生素的總體銷售金額達到13.7億元人民幣，比1999年增長11.56%，占抗感染藥總銷售額的43.91%。目前，市場上使用的頭孢類抗生素有32個品種，其中頭孢曲松、頭孢噻肟鈉、頭孢環已烯三個藥品分列銷售前3名，排名前10位的藥品合計占到頭孢類總銷售額的83.21%。
口服頭孢菌素由于服用方便且經濟實惠，因而深受醫務人員和病患者的歡迎。1990年世界頭孢菌素產量2000噸，其中口服頭孢菌素就達1600噸，占80%。20世紀80年代以前的口服頭孢菌素只適用于輕度感染癥的治療，第三代口服頭孢菌素由于抗菌活性的大幅度提高，因而不僅可以治療上述感染，而且還可以治療免疫能力低下的嚴重感染患者。
我國“九五”及2010年醫藥科技發展規劃中，抗生素類藥品發展方向為：有選擇地開發注射用第三代頭孢菌素，重點開發口服第三代頭孢菌素，大力開發第二代（口服）、第四代頭孢菌素。
頭孢特侖酯由日本富山化學工業株式會社研制開發，屬第三代口服頭菌素酯化物。口服吸收后經腸管壁酯酶水解成為有抗菌活性的頭孢特侖。其抗菌譜廣，對腸桿菌科等革蘭氏陰性桿菌具高度抗菌活性；對鏈球菌屬、球菌等革蘭氏陽性球菌亦具有良好抗菌作用；與現有第一、二代口服頭菌素相比對吲哚陽性變形桿菌、弗勞地枸櫞酸、陰溝腸桿菌等腸桿菌科細菌和抗菌作用增強。對β-內酰胺酶高度穩定，國外已上市取得了滿意的療效，患者耐受性好，不良反應少見。
1、頭孢特侖酯作用機制
本品屬第三代口服頭孢子菌素頭孢特侖的酯化物，口服吸收后經腸管壁酪酶水解成為有抗菌活性的頭泡特倫。其抗菌譜廣，對β-內酰胺酶穩定。本品通過與細菌PBP、PBP1及PB P1 BS結合阻止細菌細胞壁合成而起殺菌作用。對G-桿菌，如大腸桿菌、克雷伯氏菌屬、沙門氏菌屬、異型枸櫞酸桿菌、奇異變形桿菌、嗜水氣單胞菌及小腸結腸炎耶爾森菌等的抗菌活性高于頭孢氨芐、頭孢克洛及氨芐西林，但不及頭孢噻肟及頭孢曲松。對弗勞地枸櫞酸桿菌、粘質沙雷菌、普通變形桿菌、摩氏摩根菌、雷氏普羅威登斯菌均具抗菌活性。本品對包括產酶菌株的流感桿菌、淋球菌有高度抗菌活性，對卡他莫拉菌的抗菌活性優于頭孢克洛及頭孢氨芐。大部分耐阿莫西林、頭孢氨芐、頭孢克洛及部分耐慶大霉素、甲氧芐啶(TMP)的腸桿菌科細菌仍對本品敏感。本品對假單胞菌屬及半數的不動桿菌屬抗菌作用弱，對甲氧西林敏感的葡萄球菌(MSSA、MSSE)具有抗菌作用，對化膿性鏈球菌、溶血性鏈球菌的MIC值較頭孢他美低2個稀釋度以上，與頭孢呋辛、頭孢克洛相仿。對肺炎球菌、無乳鏈球菌和草綠色鏈球菌具高度抗菌活性，對腸球菌屬、甲氧西林耐藥葡萄球菌(MRSA、MRSE)、木糖氧化無色桿菌、黃桿菌屬細菌、棒桿菌JK及單核細胞增生利斯特菌無抗菌活性。對脆弱類桿菌及羧菌屬以外的厭氧菌具有抗菌活性。
2、藥代動力學
健康成人空腹服用本品100mg，其血藥峰濃度(Cmax)為1.11±0.8μg/ml，達峰時間(Tmax)為1.49h，清除半衰期(t1/2)為0.83h，AUC為3.59μg.h/ml。連續給藥藥代動力學參數與一次給藥者相仿，末發現明顯體內蓄積。本品在體內分布廣泛，如痰液、中耳滲出液、扁桃體、上頜竇粘膜、篩竇粘膜、鼻息肉、尿道分泌物、拔牙創面及女性生殖系統等組織體液中均分布良好。本品代謝物主要經腎臟排泄，部分以活性形式經膽汁排泄，8h內尿中原形排泄率為25.9%～32.8%。當腎功能減退時，血藥濃度上升，t1/2延長2～5倍，尿中排泄率下降。
三、國內外有關本品的生產、使用情況
1、開發上市情況
本品由最早日本富山化學工業株式會社開發，于1987年在日本首次上市，劑型為片劑，規格有50mg和100mg；1987年日本藥典收載本品；1990年富山化學株式會社又開發了本品的兒科用顆粒劑，規格為1g:100mg。
頭孢特侖酯于1994年在我國進口，進口注冊證號為X940215、X940216。最初由海南海藥實業股份有限公司海口市制藥廠分裝，商品名為富山龍，現由廣州南新制藥有限公司獨家代理銷售，商品名為托米倫；目前本品尚未國產化。1999年國家計委辦公廳關于頭孢特侖酯的定價為86.30元（50mg×10片），2000年海南省物價局定價為103.00元（50mg×10片）。
2、臨床應用
由于頭孢特侖酯抗菌活性強、抗菌譜廣，口服后在組織體液中可達到有效殺菌濃度，使該藥上市后廣泛用于臨床各科。20世紀80年代中期日本對其進行了全國范圍的多中心臨床評價，綜合97篇臨床報告和論著，共2160例各種感染臨床試驗，絕大部分300～600 mg/d，分3次給藥，療程7～l 4天。臨床總有效率81.2%，其中呼吸道感染為80.7%，尿路感染為80.2%，婦產科感染為91.4%，耳鼻喉科感染為76.6%，口腔科感染為88.7%，眼科感染的76%。細菌總清除率為84.5%，其中革蘭陰性桿菌的清除率為83.0%，革蘭陽性球菌為75.3%。
日本山木健市等用頭孢特侖酯200mg、tid，治療8l例呼吸道感染，臨床有效率為84%，細菌清除率為91.3%。日本黑英典等在兒科領域用本品9mg/(kg•d)治療中耳炎、支氣管炎、肺炎及皮膚軟組織感染等53例，病原菌以B組鏈球菌、肺炎球菌及流感桿菌為主，臨床有效率為98.7%，細菌清除率為91.8%。日本河田幸道等對293例復雜性尿路感染患者，用本品和頭孢羥氨芐進行隨機雙盲對照研究，頭抱特倫酯組153例，100mg、tid；對照組140例，250mg、tid，療程均為5～7d。其臨床有效率分別為63.4%和59.3%，細菌清除率分別為76.7%和75.6%。日本松本靜治等對婦科感染以本品和巴氨西林進行對照試驗，其臨床有效率分別為74.2%和65.5%，細菌總清除率分利為85.4%和58.2%。
國內李光輝等于1994年在上海醫科大學華山醫院首次應用本品，并以頭孢克洛作對照，在123例呼吸道、尿路感染患者中進行隨機對照研究，頭孢特侖酯組63例，300～600mg/d，頭孢克洛組60例，750～1500mg/d，結果臨床有效率及細菌總清除率頭孢特侖酯組為92.1%和91.4%，頭孢克洛組為83.3%和85.2%，不良反應發生率頭孢特侖酯組為4.6%，頭孢克洛組為9.4%，均以消化道反應為主。
國內以頭孢地尼和頭孢特侖酯隨機對照治療急性輕中度呼呼道、泌尿道及皮膚軟組織感染，評價頭孢特侖酯的療效及安全性。31例患者接受頭孢地尼100～200 mg、每日3次；35例接受頭孢特侖酯100-200 mg、每日3次，療程7-14天。結果兩組痊愈率和有效率分別為74.2%、80.0%和96.8%、97.1%；兩組的細菌陽性率和清除率分別為87.1%、85.7%和96.3%、93.3%，兩組不良反應率分別為4.9%和9.1%（P>0.05），說明頭孢特侖酯是一高效、安全、患者耐受性好和服用方便的新型抗感染藥物，可用于治療各種敏感菌所致的輕、中度細菌感染。
為評價頭孢特侖酯治療細菌感染的安全性和有效性，在123例呼吸道、尿路感染患者中，以頭孢匹羅作對照藥進行隨機對照研究。臨床有效率及細菌清除率頭孢特侖組為92.1%和91.4%，頭孢克羅組為83.3%和85.2%。不良反應發生率頭孢特侖組為4.6%，頭孢克羅組為9.4%，均以消化道反應主。最低抑菌濃度結果顯示，頭孢特侖酯對腸桿菌科等革蘭陰性桿菌具有高度抗菌活性，優于第一、二代口服頭孢菌素及阿莫西林，對大腸桿菌的抗菌活性尚優于慶大霉素和環丙沙星。本研究結果顯示，頭孢特侖酯治療呼呼道、尿路感染安全、有效。
四、知識產權情況
本品未在中國申請專利。日本富山化學工業株式會社于于1995年4月19日在中國獲得了頭孢特侖酯的藥品行政保護，已于2002年10月19日期限屆滿(國家藥品監督管理局于2002年10月公告)。因此，開發本品不涉及知識產權問題。
五、市場分析
頭孢菌素類在世界抗感染藥物中占較大比重，目前其銷售額約占抗感染藥銷售額的40%，有的國家高于這一數值。1998年頭孢菌素世界銷售額為70.73億美元，居領先的各類藥物中的第五位，較上年下降了1.2%。與1995年的102.2億美元銷售額減少了許多，這主要是受幾種暢銷的品種專利期滿或即將期滿，產量增加，價格下降等因素的影響。
但全球對頭孢菌素的消費量有增無減。1985年世界頭孢菌素產量為1400噸，1995年達4700噸，1998年估計產量可達5600噸左右。從美國的銷售額看，頭孢菌素占據抗生素市場首位（45%），其次為青霉素（15%），喹諾酮類（11%），四環素類（6%），大環內酯類（5%），其他類占18%。1997年美國抗生素銷售額24.049億美元，占美國藥品市場的3.0%。在美國，因控制醫院感染、化療和手術康復等預防性應用的擴展以及專利保護期滿，為頭孢菌素類等抗生素感染藥提供了最佳的市場機會。據日本厚生省1997年統計，藥品生產增長0.8%，達到61478億日元（約522億美元），扭轉了下降的態勢，其中抗生素產值達到4335億日元（約36.81億美元），占總產值的8.4%，比1996年增長10%。1998年日本抗生素銷售額達到6100億日元（約55.5億美元），其中頭孢菌素占49.34%，為3009.5億日元，口服頭孢菌素為1446.4億日元（占口服抗生素的45.2%），注射用頭孢菌素為1563.1億日元（占注射用抗生素的53.9%）。
我國頭孢菌素市場正處于大